今日，业界知名的年度“生物技术猛公司”（FierceBiotech’s 2019 Fierce 15）榜单火热出炉。今年上榜的新兴生物技术公司覆盖面更为广泛，除了治疗癌症和罕见病的公司以外，开发治疗传染病、疼痛、神经退行性疾病的公司也榜上有名。FierceBiotech表示，这些公司有可能在今后10-20年里，成为生物医药领域里的重要新生力量。以前上榜的新兴公司包括著名mRNA疗法公司Moderna Therapeutics，专注于开发CAR-T疗法的Juno Therapeutics（后被新基公司收购），开发抗癌疗法的TESARO（后被葛兰素史克公司收购）。让我们来了解一下今年上榜的生物医药新锐。 
Anthos Therapeutics在今年2月获得黑石生命科学2.5亿美元投资。该公司的主打产品是从诺华（Novartis）公司获得的MAA868。这是一款抗凝血因子XI/XIa的单克隆抗体。它已经完成临床前和1期临床研究。血栓形成（thrombosis）是导至发病和死亡的重要原因。血栓可以阻塞动脉或者静脉，在肺部出现的血栓可造成肺栓塞，而在大脑出现的血栓可造成中风。目前的血液稀释剂通常伴随着出血风险，而且需要每日服用。MAA868的实验结果表明它不但具有抗血栓形成的活性，而且出血风险很小。值得一提的是患者只需每月接受一次治疗就可以降低血栓生成风险，有望提高患者用药的依从性。新锐名称：Black Diamond Therapeutics临床专攻：靶向别构致癌基因突变，开发新一代“不限癌种”的精准疗法
Black Diamond在2017年走出隐匿模式，并且在今年初完成8500万美元的B轮融资。该公司的技术平台旨在发现能够导至癌症的别构基因突变（allosteric mutations）。这些别构突变不发生在受体蛋白激酶的活性位点，而是通过影响蛋白的整体构象，让受体蛋白激酶的活性不再依靠配体结合，从而导至信号通路的过分激活和癌症的发生。Black Diamond的技术平台能够从海量的基因组测序数据中根据特定算法，发现具有致癌能力的基因突变。然后通过对这些基因突变进行分析，他们可以将具有相同作用机制或者结果的别构基因突变归纳为一组，然后有针对性地开发抑制剂。这种抑制剂具有同时抑制多种别构基因突变导至的癌症的潜力。目前，该公司的研发管线中有5款在研疗法。其中两款抑制剂分别靶向EGFR和HER2受体上出现的别构基因突变。
临床专攻：利用细胞的自噬能力清除积累的细胞“垃圾”，恢复细胞健康和动态平衡
Casma Therapeutics在2018年5月成立，并且获得5800万美元的A轮融资。该公司的技术平台利用对细胞本身自噬功能的调节来治疗肌肉、肝脏、炎症性和神经退行性疾病。细胞的自噬功能是细胞体内清除受损或不需要蛋白和细胞器的天然机制。Casma公司对自噬过程中的多个驱动因子进行了深入的研究，并且发现了可以影响这些驱动因子的靶点。通过靶向这些靶点，该公司可以选择性地影响自噬功能的发生，帮助清除特定致病蛋白或者细胞“废物”。
这一技术首先可以用于治疗称为溶酶体贮积病的罕见疾病，在这类疾病中，由于溶酶体中降解特定大分子的蛋白酶功能异常，导至有毒代谢底物在细胞中的积累。此外，在神经退行性疾病中，大脑组织中经常有很多有毒蛋白的沉积，这一策略也可以用于帮助清除大脑中的毒性蛋白。该公司已经获得Michael J. Fox基金会的研究基金，开发治疗帕金森病的潜在疗法。可以预见，这类疗法还可以在更多疾病类型中得到应用。
新锐名称：Celsius Therapeutics临床专攻：结合单细胞测序与机器学习，发掘疾病的基因驱动子
Celsius Therapeutics公司的研发模式是对患者的组织进行单细胞RNA测序，然后使用机器学习和人工智能对产生的海量数据进行分析，发现驱动疾病的因素。许多疾病的发生可能是由于不同种类细胞之间的相互作用或者联合功能障碍导至的，而传统的基因测序因为检测的是多个细胞的平均值，可能无法检测到这些导至疾病的变化。使用单细胞RNA测序，Celsius公司能够以非常高的清晰度，获取细胞的基因表达和行为变化信息。这些信息与机器学习相结合，可能提供关于全新靶点的洞见。该公司目前的主要研发项目包括对免疫性肠道疾病（IBD）、非小细胞肺癌、黑色素瘤患者组织的测序和筛选，旨在发现治疗炎症性疾病和癌症的新靶点。
临床专攻：靶向G蛋白偶联受体，治疗纤维化、代谢和神经退行性疾病
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的膜蛋白家族，它们也是治疗不同疾病的热门药物靶点。对GPCR的传统理解是它像开关一样可以被激活或者抑制。然而，新近研究表明，GPCR的不同配体，可以导至GPCR被固定在特定构象，从而激发不一样的下游信号通路。Confo公司利用称为Confobodies的抗体片段，将GPCR的结构稳定在特定构象。这种方法能够暴露出GPCR在特定构象下可以被小分子药物靶向的区域，从而提高高通量筛选的效率。
该公司在今年5月完成数额为3340万美元的A轮融资。
新锐名称：Dewpoint Therapeutics临床专攻：开发针对生物分子缩合物（biomolecular condensates）的药物开发平台
在细胞中，除了我们熟知的线粒体、内质网等具有细胞膜的细胞器以外，还存在着多种没有细胞膜的细胞器，这些通过液相分离（liquid-liquid phase separation）形成的无膜细胞器能够促进或者抑制细胞内的多种蛋白之间的相互作用。而影响这些结构组装或者拆除的基因突变能够影响神经退行性疾病、癌症等疾病的进展。例如，在肌萎缩性侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病中，存在称为应激颗粒（stress granule）的缩合物。在ALS患者中，基因突变会导至应激颗粒的行为异常。Dewpoint公司开发的技术平台，能够筛选将生物分子缩合物行为恢复正常的小分子，从而为治疗神经退行疾病等疑难病症提供创新治疗手段。
临床专攻：使用化学蛋白组学（chemoproteomics）发现蛋白中暂时存在的结合位点，为靶向“不可成药”蛋白提供新手段。
在药物开发领域，“不可成药”意味着蛋白表面没有可供小分子化合物结合的位点，因此无法使用小分子药物靶向。目前，人体中20000个左右蛋白中，高达90%的蛋白属于这个类型。Frontier Medicines公司认为，在天然生理状态下的蛋白具有可塑性，在它们构象变化或者移动的时候，将暴露出可以被靶向的位点。虽然这些位点可能是暂时，然而在恰当的时候使用合适的小分子，可以通过与这些位点相结合，将蛋白锁在固定的构象。该公司的化学蛋白组学平台能够在天然的细胞环境下对大量蛋白进行筛选，发现与小分子化合物结合的位点。同时该公司还在开发蛋白降解技术，让与蛋白结合的小分子化合物能够介导对靶点的定向蛋白降解，从而为靶向“不可成药”靶点添加了一项新武器。该公司在今年6月完成数额为6700万美元的A轮融资。
临床专攻：利用细胞的泛素-蛋白酶体系统，靶向降解致病蛋白。
利用细胞的泛素-蛋白酶体系统靶向降解致病蛋白正在成为靶向“不可成药”蛋白的一个重要手段。Kymera公司已经开发出一系列能够将E3连接酶与靶点蛋白拉到一起的小分子工具。该公司的技术平台目前已经开发出靶向蛋白激酶IRAK4和转录因子STAT3的蛋白降解剂。该公司的主打产品KYM-001靶向携带突变的IRAK4，可以用于治疗侵袭性B细胞淋巴瘤。这款在研疗法即将在今年下半年进入临床期开发阶段。
该公司去年完成6500万美元的B轮融资，并且与葛兰素史克（GSK）和Vertex Pharmaceuticals公司分别达成研发合作。
临床专攻：使用CRISPR技术武装的噬菌体治疗细菌感染和微生物组相关疾病
噬菌体是自然界中存在的以杀死细菌为生的病毒。随着细菌耐药性问题的日益加重，多家公司在开发使用噬菌体治疗细菌性感染的创新疗法。在自然界中发现的天然噬菌体虽然具有杀死特定菌株的效果，但是在杀菌效力方面通常不强。Locus Biosciences的研发策略是为天然的噬菌体武装上新的武器。该公司在噬菌体中加上了表达CRISPR-Cas3酶的转基因。与我们熟知的CRISPR-Cas9不同，CRISPR-Cas3的作用是切碎它的DNA靶点，从而导至细菌的死亡。由于噬菌体对于靶向的菌株具有高度的选择性，因此这种疗法只会在特定细菌内部切碎DNA，具有很高的安全性。Locus公司在今年1月与杨森达成数额可高达7.92亿美元的研发协议。
临床专攻：利用天然存在的基因变异和大规模基因筛选，发现预防疾病的基因变异并且开发基于这些基因功能的疗法。
人类基因中天然存在的多样性可能提高，也可以降低特定疾病的风险。例如，携带APOE4等位基因的人群患上阿尔茨海默病（AD）的风险提高，而携带APOE2等位基因的人群患上AD的风险则会降低。携带同样致命基因突变的患者可能因为身体中其它基因的多样性而产生严重程度不同的症状。Maze公司的研发策略是探索人类中已经存在的基因多样性，从中发现能够降低特定疾病风险的基因变异，然后开发创新疗法来模拟这些基因变异的效果。
该公司目前的主打研发项目用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，其它治疗领域包括代谢类疾病，肾病和青光眼。
临床专攻：基于天然杀伤细胞（NK cells）的即用型抗癌疗法。
CAR-T疗法是癌症治疗领域的重要突破。然而它的应用受到多种因素的限制，包括需要从患者自身获取T细胞，复杂费时的制造过程，以及可能产生的副作用。Nkarta公司认为，对NK细胞进行改造而产生的抗癌疗法，可以突破这些局限性。为癌症患者带来更好的治疗选择。NK细胞是人体先天免疫系统的重要成员。改造NK细胞的过程和CAR-T疗法类似，都需要在细胞表面表达识别癌症特异性抗原的受体。基于NK细胞的抗癌疗法的优势在于，患者可以接受从健康供体中获得的NK细胞而不会产生免疫排斥反应。而且基于NK细胞的细胞疗法不会产生细胞因子释放综合征这样的严重副作用。
该公司目前的主打研发项目包括靶向NKG2D的NK细胞疗法NKX101，它将用于治疗急性髓系白血病和肝脏相关实体瘤。另一款靶向CD19的NK细胞疗法将用于治疗B细胞血液癌症。
临床专攻：开发靶向伤害性感受器的咳嗽、瘙痒、疼痛与炎症疗法。
Nocion公司治疗的疾病领域是咳嗽、瘙痒和疼痛。目前治疗这些症状的大部分疗法为仿制药，该公司希望基于伤害性感受器的新型疗法能够为这些疾病领域带来创新。该公司开发的名为nocion的创新药物能够通过感觉神经元表面的大孔伤害性感受器（large-pore nociceptor）进入到感觉神经元内部，然后阻断神经元表面的钠离子通道，从而抑制神经冲动的发放。这类药物的独特之处在于，只会进入大孔伤害性感受器已经被激活的感觉神经元，而不会进入其它细胞。因此它的作用有很强的特异性。能够在抑制疼痛或者瘙痒的同时，不会影响到触觉神经元或者其它神经元的活性。
这家公司在今年4月完成数额为2700万美元的A轮融资。
新锐名称：Prelude Therapeutics临床专攻：通过靶向蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5），治疗耐药性实体瘤和血液癌症
治疗获得性耐药性是多种癌症患者在获得缓解之后疾病复发的主要原因。Prelude公司的研发策略是开发靶向介导获得性耐药性的信号通路。该公司的主打产品靶向PRMT5。PRMT5是一种在组蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修饰的蛋白酶。精氨酸甲基化能够影响mRNA剪接，细胞周期等生理过程，被认为是致癌和耐药性产生的重要机制。它在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌，三阴性乳腺癌，以及淋巴瘤和髓系血液癌症。
该公司的主打PRMT5抑制剂PRT543目前在1期临床试验中接受检验。PRMT5同时在MYC介导的致癌作用和JAK3信号通路中也起到重要作用，是一个富有潜力的靶点。
临床专攻：通过改造调节性T细胞（Treg），治疗器官移植排斥、自身免疫性疾病和炎症性疾病。
Treg细胞是人体中控制免疫反应的T细胞亚群。它参与多种免疫调节过程，在维持机体免疫平衡和预防自身免疫性疾病，以及移植排斥方面发挥重要的作用。Quell公司的策略是利用CAR-T细胞的原理，在Treg细胞表面表达特定嵌合抗原受体（CAR），从而将Treg细胞募集到身体的特定区域，在局部构建免疫抑制环境。这可以用于保护移植的器官不受宿主免疫系统的攻击，或者抑制自身免疫反应和炎症。
临床专攻：开发治疗钙化防御（calciphylaxis）的创新疗法。
钙化防御是一种皮肤和脂肪组织的严重血管钙化疾病。在小血管中的钙沉积会导至血管阻塞，带来非常疼痛的失能性慢性皮肤病变。钙化防御在1-4%接受透析的慢性肾病患者中产生，患者一年死亡率高达55%。该公司的主打产品SNF472是一款具有独特机制的钙化抑制剂。它的作用方式是与钙化部位的羟基磷灰石（HAP）晶体相结合，从而抑制晶体的继续增长，防止血管的阻塞。SNF472在2期临床试验中已经表现出促进伤口愈合和控制与钙化防御相关疼痛的效果。它已经获得美国FDA和欧盟EMA授予的孤儿药资格。检验它的疗效的3期临床试验将在今年晚些时候进行。
我们祝贺这15家公司入选榜单，并期待它们早日为全球患者带来更多创新疗法，造福人类！
参考资料： [1] FierceBiotech's 2019 Fierce 15. Retrieved September 23, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/fiercebiotech-s-2019-fierce-15 [2] Anthos Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.anthostherapeutics.com/#about-maa868 [3] Black Diamond Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.blackdiamondtherapeutics.com/pipeline/ [4] Casma Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.casmatx.com/approach/ [5] Celsius Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://celsiustx.com/programs/ [6] Confo Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from http://confotherapeutics.com/research.html [7] Dewpoint Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://dewpointx.com/approach/#new-approach [8] Frontier Medicines. Retrieved September 23, 2019, from https://frontiermeds.com/ [9] Kymera Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.kymeratx.com/science/ [10] Locus Biosciences. Retrieved September 23, 2019, from https://www.locus-bio.com/technology/ [11] Maze Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://mazetx.com/science/ [12] Nkarta Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.nkartatx.com/technology/ [13] Nocion Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.nociontx.com/ [14] Prelude Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://preludetx.com/prmt5/ [15] Quell Therapeutics. Retrieved September 23, 2019, from https://www.quell-tx.com/ [16] Sanifit. Retrieved September 23, 2019, from https://www.sanifit.com/lead-compound-snf472/#mechanism-of-action
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