《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》正式发布

1背景

  随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，国内外掀起了精准医疗的热潮，中国许多三甲医院已广泛开展了各种基因分型检测项目，尤其2015年由国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会制定的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，采用遗传药理学知识库（PharmGKB），根据项目成熟程度将个体化用药基因检测项目分为4级，其中1级项目（包括1A级和1B级）是满足临床应用的最高标准。1A级项目为同时获临床遗传药理学实施联盟（ClinicalPhar－macogeneticsImplementationConso rtium，CPIC）、认可CPIC药物基因组学指南的医学会，以及美国国家卫生研究院药物基因组学研究网络（Pharma－genomicsResearchNetwo rk，PGRN）认同的项目，这类项目经大规模随机对照临床试验（RCT）对项目的意义进行了论证；1B级项目为有确切的临床证据，且有一定样本规模的研究证实，但还需进一步的临床证据。2016年人民卫生出版社出版发行的《精准医学》在药物治疗提纲中指出：主要相关基因多态性对华法林疗效或不良反应的影响，以及CYP2C19代谢型对氯比格雷疗效或不良反应的影响证据级别均为1A级。为此，中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会临床专家与心血管药学分会药理学专家共同复习了相关资料，根据中国口服抗栓药物治疗现状和存在的问题，中国人华法林和氯比格雷基因多态性特点，以及亚洲尤其中国人群基因多态性在指导临床抗栓药物选择中循证医学的证据，提出临床用药的专家建议。

2用药现状

2.1抗凝药物

  血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床的重要问题。尤其对非瓣膜性心房颤动患者，国内外指南建议根据患者栓塞／出血危险评分选择抗凝药物。临床栓塞风险评估多采用“CHA2DS2－VASc”评分，评分三2者需口服抗凝药物；评分为1分者，口服抗凝药物或不进行抗栓治疗均可；无危险因素，即评分0分者不需抗栓治疗。其中S2和A2分别代表既往有血栓栓塞病史和年龄三75岁，评分各2分；A、H、C、D、Sc、V则分别代表年龄＞65岁、高血压、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等，血管疾病是指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病，这几项各为1分，共计9分。出血风险多采用HAS－BLED评分，评分三3，则提示需警惕出血风险和／或推荐定期检测。其中H－高血压1分，A－肾和肝功能异常各1分，S－卒中1分，B－出血1分，L－INRs易变1分，E－高龄如年龄＞65岁1分，D－药物或酒精各1分，总计9分。“高血压”定义为收缩压＞160mmHg（1mmHg=0.133kPa）。“肾功能异常”定义为长期透析或肾移植或血清肌干三200!1mol／L。“肝功能异常”定义为慢性肝病（如肝硬化）或显著肝紊乱的生化证据（如胆红素高于正常上限的2倍，联合天门冬氨酸氨基转移酶／丙氨酸氨基转移酶／碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“出血”指既往出血史和／或出血易感性，例如出血体质、贫血等；“INRs易变”指INRs不稳定／高或者低于治疗范围；药物／酒精指同时应用的药物，如抗血小板药物、非面体类抗炎药物或凶酒等。

  虽然有人建议应用受药物基因多态性影响较少的新型抗凝药物（如凝血第X因子和第H因子抑制剂）代替华法林进行心房颤动和静脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗，但是由于上述药物价格昂贵且中国临床医师经验不足，华法林在静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防中仍是最常被使用的长期口服抗凝药物，华法林也是瓣膜病和人工瓣膜术后唯一可用的抗凝药物。但在中国，华法林在心房颤动栓塞二级预防中的应用不超过10％，GLo rIATM－AF（全球性房颤登记研究中），中国心房颤动患者华法林服用率全球最低。而且上述2项研究均显示中国心房颤动患者约50％在服用抗血小板药物。为推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率，2013年中华医学会心血管病分会组织制订了《华法林临床应用的专家共识》，该共识不仅介绍了华法林的作用机制、药效药代动力学，环境因素，华法林的剂量和监测，以及不良反应的处理，不同疾病的选药等，也提及了白种人和中国人对华法林的耐受剂量不同主要与编码细胞色素P450CYP2C9和VKo rC1某些位点的多态性相关，但该共识未介绍哪些患者适合应用药物基因多态性指导临床医师选择华法林的起始剂量，或换用新型抗凝药物。

2.2 P2Y12抑制剂

  双联抗血小板药物治疗一一一阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂是急性冠脉综合征（ACS）以及经皮冠脉介入（PCI）患者治疗的基石。目前有3种口服P2Y12受体抑制剂，国内外指南推荐替格瑞洛（Ticagrelo r，优选）或氯比格雷（Clopidogrel）可用于所有ACS患者，普拉格雷（Prasugrel）可用于接受PCI的ACS患者；2016年中国PCI治疗指南建议：所有无禁忌证、缺血中高危风险的非ST段抬高（NSTE）－ACS患者、需早期行PCI治疗的NSTE－ACS患者和ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者首选不受CYP2C19基因变异影响的替格瑞洛。2015欧洲心脏病学会（ESC）血栓工作组制订的《老年人抗栓治疗专家意见书》指出：在缺血与出血风险的平衡中要整合年龄因素，与氯比格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷的抗血小板作用更加迅速、有效，且具有可预测性。但后两种药物对应的出血风险也有增加，对合并症多的老年人、透析、慢阻肺、哮喘、心动过缓、高尿酸血症、TIA或缺血性中风患者，或需与华法林，或溶栓药物联用时，氯比格雷具有优势。况且中国是脑卒中易患大国，加上费用等问题，氯比格雷仍是当今中国医师首选的P2Y12受体抑制剂。因此，临床医师关注基因分型是否对P2Y12受体抑制剂的选择有益。

3中国人群抗栓药物基因多态性特点

  遗传药理学（pharmacogenetics）是研究遗传因素在药物反应个体差异中作用的一门科学。由于机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，因此，可通过单核辛酸多态性（singlenucleotidepolymophism，SNP）差异检测结果来制订适合每个个体的治疗方案，目前抗栓药物基因多态性证据最多的是华法林和氯比格雷。

3.1华法林

  华法林（warfarin）是一种香豆素类口服抗凝血药，临床常以凝血酶原时间（PT）及国际标准化比率（INR）作为其抗凝监测指标。在临床应用中，华法林的剂量需求、临床疗效和不良反应的个体差异大。多数研究者认为我国在栓塞事件高危患者中华法林使用率低，与该药治疗窗窄，个体化差异大、不可预测的药代动力学和药效学、药物间及药物食物间的相互作用多、需要定期监测抗凝效果及调整剂量及半衰期长等原因有关外，不可忽视的是，与药物相关的基因多态性关系密切。根据华法林作用途径和作用机制，可将影响华法林稳定剂量的相关基因分为三类：一类是影响华法林药代动力学的基因，包括CYP2C9、CYP3A4、CYP2C18、CYP2C19、Po r等；一类是影响华法林药效动力学的基因，包括VKo rC1、CYP4F2、GGCX、CALU、Po rC、EPHX1、Facto r2，7等；一类是影响转运及外排的基因，主要包括APOE4、o rM1／o rM2、ABCB1。目前国内外公认影响华法林抗凝疗效最重要的基因多态性是细胞色素P4502C9（更强效的S－型华法林的代谢酶）和复合维生素K环氧还原酶1（VKo rC1，华法林的作用靶点）。

  CYP2C9基因具有高度遗传多态性，存在野生型CYP2C9*1（东方亚洲人群该等位基因分布频率为96.57％）和突变型CYP2C9*2～*60，华法林相关代谢研究多集中在CYP2C9*2（430C＞T，rs1799853）和CYP2C9*3（1075A＞C，rs1057910），这种基因突变可使编码的代谢酶活性明显降低，致使华法林的代谢及消除减少而出血风险增加。CYP2C9*2变异在美国及欧洲裔美国人中更加普遍，而在包括我国汉族在内的亚洲人群中几乎缺如。近年来，我国学者陆续发现了20余种国际P450命名委员会确认为新的等位基因：CYP2C9基因突变位点*36～*60。体外代谢研究显示*36、*43、*46和*52这4种基因型可引起CYP2C9代谢活性显著下降。

  华法林通过作用于VKo rC1，阻碍维生素K由氧化型转化为有活性的氢酿型，阻断维生素K依赖性凝血因子H、1、E、X的活化而发挥抗凝作用。VKo rC1主要由VKo rC1基因编码，该基因多态性是影响个体以及民族之间剂量差异的一个重要因素。VKo rC1有功能的基因多态性包括启动子区－1639G＞A（rs9923231）和内含子区－497T＞G（rs2884737），173C＞T（rs9934438），1542G＞C或6853（rs8050894）和2255C＞T（rs2359612），其中90％东亚人群以5＇上游区的启动子－1639G＞A（rs9926231）或内含子1173C＞T（rs9934438）为常见的基因多态性，由于－1639G＞A和1173C＞T属于连锁不平衡，可只选其中之一。许多研究证明－1639G＞A多态性或1173C＞T多态性与华法林抗凝疗效密切相关，中国的资料表明，华法林应用剂量、血药浓度与VKo rC1－1639G＞A和CYP2C91061A＞C有关，VKo rC1－1639AA基因型占绝大多数（约90％）是中国汉族人群华法林剂量普遍较低的重要原因。CPIC指出VKo rC1－1639G＞A或1173C＞T和CYP2C9基因多态性可解释50％华法林的个体剂量差异，因此美国NIH资助、斯坦福大学遗传学系建立的PharmGKB数据库（http：//www.PharmGKB.o rg/），FDA、加拿大卫生部（HealthCanadaSanteCanada，HCSC）和临床药物基因组学应用联盟CPIC建议测定这两个基因来指导临床用药（证据推荐级别为IA）。中国一项荟萃分析表明：CYP2C9，CYP4F2，VKo rC1－1173或VKo rC1－1639基因多态性与中国汉族人华法林的维持剂量相关。2017年CPIC也更新建议根据CYP2C9，VKo rC1，CYP4F2和rs12777823（非非洲种族人群不用检测）基因型指导华法林的剂量。

3.2 氯吡格雷

  氯毗格雷（clopidogrel）属噻吩吡啶类P2Y12抑制剂，为二磷酸腺背（ADP）受体拮抗剂，广泛用于ACS、缺血性脑卒中、闭塞性脉管炎和动脉硬化及血栓栓塞引起的并发症，显著降低PCI术后患者主要心血管事件。氯毗格雷常见不良反应为氯毗格雷抵抗者标准剂量下抗血小板不足所致的血栓及超快代谢者抗血小板过度所致的出血。氯毗格雷抵抗与多种因素有关，如遗传因素、药物之间的相互作用、基础血小板反应性，以及疾病的状态等，而遗传因素起着不可忽视的作用。氯毗格雷是一种前体药，本身无活性，必须通过CYP2C19为主的一系列肝药酶代谢，才能转化为具有药效活性，发挥抗血小板聚集的作用。而CYP2C19代谢活性在不同种族差异性很大，一项荟萃分析提示：PCI术后服用氯毗格雷且携带CYP2C19基因变异的亚洲患者比西方人群有更大的不良心血管事件风险，这种现象可能与亚洲人CYP2C19基因变异比例偏高相关。在中国人群CYP2C19基因分布：50％为快代谢，40％～45％为中间代谢，14％为弱代谢型，而弱代谢型或功能缺失型等位基因携带患者服用氯毗格雷后依然处于缺血事件以及死亡的高风险。

  关于氯毗格雷抵抗，多数文献认同Muller等的定义：当给予600mg负荷剂量的氯毗格雷后4小时，对ADP诱导的血小板聚集性较基线水平下降<10％判定为氯毗格雷抵抗或无效，降低10％～30％为低效或半抵抗，抑制＞30％为有效或正常反应。国内外学者提出了与缺血性事件/出血事件发生相关的血小板功能监测的参考指标：光学比浊法（LTA，20!1mol/LADP）血小板聚集性三64.5％；血小板舒血管剂剌激磷酸蛋白（VASP）流式细胞仪测定血小板活性指数（plate－letreactivityindex，VASP－PRI）＞50％/<16％；VerifyNowP2Y12分析法检测血小板反应单位（VerifyNow－PRU）＞208/<85（Accu－metrics，Sa n diego，CA，USA）；MultiplateAna－lyzer（罗氏诊断，德国曼海姆）确定全血血小板聚集（MEA－AU）＞46/<19；TEG血小板图血栓强度（TEG－MAADP，mm）＞47/<31。A－DAPT－DES研究表明：VASP测定血小板活性指数的界限还没确定，但增高与药物洗脱支架内支架血栓相关，而过低是出血的危险。前瞻性、多中心GEPRESS研究（基因多态性，血小板反应性和Syntax评分）表明氯毗格雷治疗的NSTEACS患者，高Syntax评分、高血小板反应（HPR）独立增加不良心血管事件。对17项涉及20839例P2Y12抑制剂治疗的PCI患者协同分析表明：应用VerifyNow、MultiplateAnalyzer和VASP确定的低血小板反应（LPR）、理想血小板反应（OPR）和HPR，可识别死亡和支架内血栓（HPR）高风险和出血高风险（LPR）。普拉格雷可以克服氯毗格雷低反应，改善PCI患者的预后。

  ARCTIC－GENE研究提示氯毗格雷遗传信息可作为氯毗格雷对血小板功能反应的一个良好指标。研究发现与氯毗格雷疗效相关的基因至少有27种，包括CYP2C19、PON1、ABCB1、CES1、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2B6、P2RY12、CES1P1、ITGB3等，其中CYP2C19、PON1、AB－CB1、CES1研究较多，但证据显示CES1的rs71647871位点在中国人群中无突变。氯毗格雷经肠道吸收后在肝细胞内由细胞色素P450酶系活化，其中约85％由醋酶醋化为无活性的代谢产物经肠道代谢，虽然仅约15％主要由CYP2C19和对氧磷酶－1（PON1）等代谢成有活性的代谢产物，但CYP2C19酶活性对氯毗格雷的活化有明显影响。当然，多药耐药基因磷酸腺昔结合转运体超家族B1（ABCB1）对氯毗格雷的肠道吸收也有一定作用。

  CYP2C19基因位于10q24.2，由9个外显子构成。CYP2C19具有很多SNP位点，最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。根据个体基因型，可分为强代谢型（extensivemetabolizer，EM）、中等代谢型（intermediatemetabolizer，IM）和慢代谢型（poo rmetabolizer，PM）。根据CYP2C19基因检测结果，CYP2C19等位基因的三个主要单核昔酸多态性（SNPs），即rs4244285、rs4986893和rs12248560，分别对应于*2、*3和*17等位基因，其检出率在98％以上。另一种分类为携带至少一个功能缺失型等位基因（即*2或*3）者为“功能缺失型等位基因携带者”，携带至少一个功能获得型等位基因（即*17）者称为“功能获得型等位基因携带者”。一般认为CYP2C19*2（681位单碱基变异G－－－A）和CYP2C19*3（636位单碱基变异G－－－A）可使CYP2C19酶失活，而且这两个多态性位点在东方人中可解释接近100％的慢代谢（PM）表型；CYP2C19*17（806位单碱基变异C－－－T）虽在中国汉族人群的突变率较低（<1％），但该基因突变可增强CYP2C19酶活性，增加出血风险。

  PharmGKB数据库（http：//www.PharmGKB.o rg/）、FDA、HCSC、欧洲药物管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）、日本药物与医疗器械管理局（Pharmaceuticalsa n dMedicalDevicesAgency，JapanPMDA）、CPIC和荷兰皇家药师协会药物基因组学工作组（DutchPharma－cogeneticsWo rkingGroup，DPWG）：根据氯毗格雷相关基因的证据级别，认为影响氯毗格雷疗效的主要相关基因为CYP2C19、PON1、ABCB1等，CYP2C19代谢型对氯毗格雷疗效或不良反应的影响推荐的证据级别为IA级；ABCB1基因（rs1045642）、PON1基因（rs662）等其他基因多态性对氯毗格雷疗效或不良反应的影响推荐证据级别为3级，而且可能还要与CYP2C19基因多态性共存时才加重氯毗格雷代谢不良的程度，影响其对血小板的抑制作用。

4基因多态性指导下个体化抗栓药物治疗的循证医学证据

4.1华法林/抗凝药物

  有研究表明药物基因多态性检测可帮助临床医生确定华法林的有效剂量，并可以显著降低平均住院日。MM－WES（Medco－MayoWarfarinEffectivenessstudy，Medco－Mayo华法林效应试验）研究发现，与对照组（n=2688）相比，在6个月的华法林治疗中，接受CYP2C9和VKo rC1基因检测（n=896）调整华法林的剂量可减少31％任何原因的住院率，降低29％出血和血栓栓塞的发生率。国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPhar－maeogeneticsConso rtium，IWPC）建议可用网上公式计算华法林的用量，将相关信息输入http：//warfarindosing.o rg/Source/InitialDose.aspx网直接得到华法林的起始剂量。欧洲抗凝治疗药物遗传学（EU－PACT）一项多中心随机对照试验，采用IWPC改良法对心房颤动和静脉血栓栓塞患者研究发现，基因指导华法林剂量组的治疗疗效优于标准剂量组，在前12周中INR值在治疗范围内的时间百分比（％TTR）增加了7％，过度抗凝（INR三4）的发生率显著降低（27％vs37％），达到治疗INR值所需的时间更短（中位数：21天vs29天）。Johnson认为CYP2C9基因多态性可解释华法林剂量差异5％～22％，而VKo rC1基因多态性可解释华法林剂量差异的6％～37％，其对华法林剂量解释力度高于CYP2C9。当然也有不支持基因多态性指导华法林用药剂量的研究，COAG试验基于1015例患者的随机双盲对照结果，认为基因多态性指导华法林用药剂量与临床观察调整用药剂量比，用药4周后TTR（INR在目标范围内的百分比）并无显著性提高，出血、血栓、INR在4以上的风险明显降低。

  中国的研究认为，在20多个基因多态性中，只有CYP2C9和VKo rC1基因多态性与华法林的剂量相关。中国有应用IWPC公式指导华法林剂量的报道，也有根据CYP2C9*2，*3和VKo rC1c－1639G＞A等位基因指导华法林剂量的报告。还有一些小样本的研究证实基于VKo rC1和CYP2C9的剂量公式能够解释54.1％华法林治疗剂量的个体差异，与传统给药方式相比基于基因的剂量公式，患者可以更快地从初始服药进入维持剂量的华法林治疗。

  《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》建议，根据VKo rC1和CYP2C9联合基因型选择华法林初始用药剂量（mg，表1），并列出了基于中国人群的华法林用药剂量计算公式：华法林稳定剂量D（mg／day）=［1.432+0.338×（VKo rC1－1639AG）+0.579×（VKo rC1－1639GG）0.263×（CYP2C9*1*3）0.852×（CYP2C9*3*3）0.004Age+0.264BSA+0.057×AVR+0.065×Sex+0.085×Smokinghab－it+0.057×Atrialfibrillation+0.132×Aspirin0.0592×Amiodarone］

  注解：VKo rC1－1639AG表示患者为－1639AG基因型取值为1，为－1639AA或－1639GG基因型取值为0；VKo rC1－1639GG表示患者为－1639GG基因型取值为1，为－1639AA或－1639AG基因型取值为0；CYP2C9*1*3表示患者为CYP2C9*1*3基因型取值为1，为CYP2C9*1*1或CYP2C9*3*3基因型取值为0；CYP2C9*3*3表示患者为CYP2C9*3*3基因型取值为1，为CYP2C9*1*1或CYP2C9*1*3基因型是取值为0；Age表示年龄，取整岁；BSA表示体表面积，BSA=0.0061×身高+0.0128×体质量0.1529；AVR表示当患者置换了主动脉瓣膜取1；Sex表示当患者性别为男取1，为女取0；Smokinghabit表示有吸烟史取值为1，不吸烟取值为0；Atrialfibrilla－tion表示患者合并房颤取值为1，不合并房颤患者取值为0；Aspirin表示患者同时服用阿司匹林取值为1，不服用取值为0；Amiodarone表示患者同时服用胺碘酮取值为1，不服用取值为0。

表1 根据VKo rCI和CYP2C9联合基因型建议的华法林初始用药剂量（mg）

  注：数据来源为《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。

  总体上说，华法林基因多态性研究的重要性已毋庸置疑，但关于如何提高华法林剂量的准确性、降低抗凝出血风险，需大样本、多中心的临床试验，进一步完善临床应用基因多态性检测指导华法林剂量。发表在《柳叶刀》的ENGAGEAF－TIMI48研究结果提示，根据CYP2C9和VKo rC1基因变异定义的华法林敏感和高敏患者，应用新型抗凝剂有更大的早期安全性。国内研究提示SAMe－TT2R2评分可评估临床因素并预测INR控制的好坏，SAMe－TT2R2评分包括：女性（1分）、年龄<60岁（1分）、基础疾病（1分，定义为有2种以上以下疾病：高血压、糖尿病、冠心病／心肌梗死、外周动脉疾病、心衰、既往卒中史、肺病、肝肾功能受损）、节律控制治疗（1分）、近2年吸烟（2分）、非高加索族（2分）；共计8分。SAMe－TT2R2评分高的患者可考虑使用新型口服抗凝药。

  为了改善中国非瓣膜病心房颤动（NVAF）栓塞风险高危患者抗凝药物服药率低，服用抗血小板药物阿司匹林和／或氯毗格雷疗效不如华法林，但社区和患者优选抗血小板药物的现状，中西医结合在这方面有独到之处。一些小样本研究表明，通心络胶囊联合阿司匹林预防NVAF脑栓塞的远期效果（5年）不如华法林，但优于单用阿司匹林，无严重不良反应发生；与调整剂量华法林（INR2.0～3.0）相比，在1年随访中阿司匹林联合脑心通胶囊能降低老年NVAF携带VKo rC1－1639GAA基因型患者严重出血事件的发生，亦未明显增加缺血性脑卒中的发生，以上结果提示对华法林敏感（携带VKo rC1－1639AA基因型）且INR波动大，HAS－BLED评分≥3，又无条件服用新型抗凝药的高龄、并存疾病多、用药复杂、肝肾功能障碍、认识不足及过分担心出血并发症的患者，可考虑阿司匹林联合补气活血的中成药脑心通或通心络作为预防缺血性卒中的替代治疗，当然，这种中西医联合治疗尚有待于更多循证医学证据来验证。

4.2 氯吡格雷/IP2Y12抑制剂

  循证医学的证据表明P－450系统的某些常见遗传变异体与心血管事件复发率增高有关，即存在基因剂量效应关系：尤其携带功能缺失型CYP2C19等位基因（如*2、*3等位基因)的患者氯毗格雷转化为活性代谢产物的效率较低，导至氯毗格雷对血小板聚集的抑制作用减弱。2010年美国FDA建议患者服用氯毗格雷前检测CYP2C19基因型，理由是氯毗格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的氯毗格雷若用于CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降；弱代谢型的ACS或接受过PCI治疗的患者，常规剂量氯毗格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升。因此CYP2C19基因型检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准，对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略。2011年和2013年CPIC两次提出了细胞色素P4502C19基因多态性与氯毗格雷治疗指南（表2)，建议对2C19突变纯合子和杂合子个体应换用普拉格雷或替格瑞洛。美国卫生系统药师协会（ASHP)支持CPIC提出的细胞色素P450－2C19CYP2C19基因型和氯毗格雷治疗。DP－WG提出氯毗格雷与CYP2C19的相关建议。EMA、PMDA、HCSC和中国个体化医学检测技术专家委员也对氯毗格雷与CYP2C19相关性进行了标注。不难看出，当前国内外药理学专家对基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且相当重视。国内外也有较大规模的研究证实携带CYP2C19基因变异者冠脉内支架内血栓发生的危险增加。发表于《新英格兰杂志》的FAST－MI研究证实，对于携带CYP2C19功能缺失型等位基因者口服氯毗格雷治疗的心肌梗死尤其PCI治疗后的患者有更高的心血管事件发生率。荟萃分析支持上述观点，并发现包括中国在内的亚｜人群CYP2C19的基因变异率远高于国外白种人群，可达50％以上。因此，以氯毗格雷为主的抗血小板药物治疗中，亚州PCI术后患者不良心血管事件也偏多，即使增加氯毗格雷剂量也不能改善CYP2C19基因变异患者的预后。当然，有不一致的报道。

表2 ACSIPCI患者用氯t格雷前推荐根据CYP2C19状态选择抗血小根治疗（选自2013年CPIC指南)

  注：1)CYP2C19*17等位基因（rs12248560)可能会增加出血的风险；2)预测代谢表型为8*－2*I*17基因型是临时分类，有证据表明，功能*17的等位基因无法完全弥补*2功能丧失等位基因；然而，这些数据没有被重复。

  有人指出基因测试重要警告：对于“野生型”（*1)的报告，如果存在未检测出的罕见等位基因，则可能会误判为“野生型”。CPIC指南没有关注人口等其他临床变量，如坚持治疗、年龄、糖尿病、肥胖、吸烟，同时使用其他可能影响氯毗格雷的疗效的药物和临床决策。

  此外，临床还应关注通过P450代谢的质子泵抑制剂（PPIs）对氯毗格雷疗效的影响问题。美国FDA在2009年多次就氯毗格雷与PPIs的联合应用提出了“黑框警告”，建议避免在应用氯毗格雷的同时联用使用影响氯毗格雷疗效的PPIs类药物如奥美拉略和艾美拉略。虽然目前结论尚不一致，但临床用药仍需关注药物相互作用问题。为解决氯毗格雷抵抗，有用替格瑞洛改善携带CYP2C19*2ACS患者抗血小板疗效的报告。也有对于PCI患者在常规氯毗格雷联合阿司匹林基础上再加西洛他略的报道。  

  CILON－T随机对照试验结果提示，这种抗血小板联合治疗比常规双联抗血小板治疗明显降低血小板活性。2017年在美国新奥尔良召开的心血管造影和介入协会科学年会（SCAI2017）上中国报道的CREATIVE研究证实，通过血小板功能监测判断氯毗格雷低反应来调整治疗策略，有助于提高高危择期PCI患者的临床预后；对氯毗格雷低反应［即MA（ADP）＞47mm并且ADP抑制率<50％J患者，强化抗血小板策略（双联抗血小板治疗联合西洛他略治疗）能够显著降低血小板反应性和心脑血管不良事件发生率，且不增加主要的出血风险。目前包括中国在内的欧美国家ACS／PCI指南建议患者首选替格瑞洛／普拉格雷，但这两种药颅内出血的风险比氯毗格雷高。Malhotra等通过研究认为：根据CYP2C19基因型的个体化抗血小板治疗，比经验性普拉格雷抗血小板治疗更易达到有效治疗。中国研究也表明，根据CYP2C19基因型的个体化抗血小板治疗比常规氯毗格雷75mg抗血小板治疗更能降低心血管不良事件发生率，且不增加出血风险。香港一项研究表明根据CYP2C19*2基因型选择氯毗格雷或替格瑞洛，有更好的效价比。此外，氯毗格雷具有服药次数少、患者依从性高、副作用少、医生熟悉、易掌握，可用于透析、COPD、哮喘、心动过缓、高尿酸血症患者，安全性相对好，价格便宜，在P2Y12拈抗剂中可用于TIA或缺血性中风的防治，可与溶栓药物联用等优势，以及可根据血栓风险调整药物，有与华法林及西洛他略等长期联合服用的证据优势。因此，氯毗格雷仍是临床应用最为广泛的P2Y12受体拈抗剂，我们建议对缺血高危／出血高危患者根据CYP2C19基因型和血小板功能检测调整选择P2Y12受体拈抗剂，临床可采用GRACEACS风险模型预测危险。院内低危：≤180；中危：109～140；高危：＞140；出院6个月内低危：≤88；中危：89～118；高危：＞118。出血的高危因素主要有高龄（＞75岁）、女性、肾功能减退、低体质量、基线血红蛋白含量、较高剂量的P2Y12受体拈抗剂或P2Y12受体拈抗剂治疗的时长以及联合应用多种抗栓药物。制订STEMI患者的抗栓治疗方案时应考虑出血风险，对出血高危患者，应该选用出血风险相对低的抗血小板药。对于高危出血风险患者，考虑用裸金属支架以缩短双联甚至三联抗血小板的时间。

  中医辨证论治则是精准治疗最早的典范，一般认为PCI术后的基本病机是气虚血痕。脑心通胶囊是治疗气虚血痕的代表方之一，也是治疗缺血性中风的有效中成药。已有动物实验、细胞实验、人体试验和小样本随机对照临床试验的结果，提示氯毗格雷联合脑心通胶囊治疗可通过改善CYP2C19酶活性、平衡患者内环境的稳定，改善CYP2C19基因变异患者氯毗格雷治疗效果，但脑心通对氯毗格雷药物这种增效作用，有待于大规模、多中心临床试验进一步验证。

5综合评估建议

5.1根据华法林基因多态性的建议：见图1。

  注：药物基因多态性对华法林的建议只提供剂量指导，但不应改变定期INR监测的需求。一些情况例如长期使用稳定剂量的华法林治疗、由于依从性差或饮食中维生素K摄入而不能获得稳定剂量等患者使用基因检测获益很小；药物基因多态性的获益主要在于治疗早期阶段即治疗前或治疗最初几日，而对那些已经治疗几周至几个月，并详细监测INR值的患者，华法林药物基因检测获益很少。

图1根据华法林基因多态性的建议

5.2根据氯毗格雷基因多态性的建议

  CYP2C19基因型检测对临床用药的指导意义,主要对缺血高风险I出血高风险患者选用P2Y12抑制剂有参考价值。综合CPIC指南建议和我国现有药物的情况,我们的建议如表3。

表3基于CYP2C19基因型选用P2Y12抑制剂的参考建议

  顾问： 陈可冀

  执笔专家（按姓氏拼音排序）：陈慧、党爱民、汪芳、王条、杨新春、郑乐民、郑英丽

  专家组成员（按姓氏拼音排序）.安毅（青岛大学附属医院）,蔡军（中国医学科学院阜外医院）,曹宇（中南大学湘雅三医院）,陈慧（福建省心血管病研究所）,陈可冀（北京西苑医院）,党爱民（中国医学科学院阜外医院）,郭小梅（华中科技大学附属同济医院）,郭延松（福建省心血管病研究所）,晋军（第三军医大学新桥医院）,江松福（温州大学附属第一医院）,郭新贵（上海复旦大学附属华东医院）,李萍（南昌大学第二附属医院）,李新立（南京医科大学第一附属医院）,彭军（福建中医药大学中西医结合研究院）,汪芳（北京医院）,王少明（福建省立医院）,王条（厦门大学附属心血管病医院）,谢华斌（厦门大学附属心血管病医院）,谢强（厦门大学附属第一医院）,熊尚全（福建中医药大学附属人民医院）,颜阿民（海南世济医学检验所）,杨简（三峡大学附属中心人民医院）,杨进刚（中国医学科学院阜外医院）,杨新春（首都医科大学附属北京朝阳医院）,余静（兰州大学第二医院）,俞玲（福建省心血管病研究所）,张建成（福建省心血管病研究所）,周亚丽（新疆自治区人民医院）,郑乐民（北京大学基础医学院）,郑英丽（中国医学科学院阜外医院）