“个体化医疗”时代：伴随诊断实现临床获益最大化

——ALK融合基因检测助力肺癌个体化治疗

       5月31日是世界卫生组织（WHO）发起的第28个“世界无烟日”。自20世纪50年代以来，全球范围内已有大量流行病学研究证实，吸烟是导至肺癌的首要危险因素。目前，中国的肺癌发病率和死亡率均高居癌症首位，已成为严重危害人民健康的公共卫生问题。

       随着分子生物学研究的不断深入，“伴随诊断”正越来越多地用于疾病治疗领域。医生可以通过“伴随诊断”检测特定的蛋白或基因，识别最佳用药人群来指导靶向治疗，使患者获得最大的生存益处。在肺癌治疗方面，以ALK融合基因检测作为伴随诊断来确定非小细胞肺癌患者能否使用靶向治疗药物克唑替尼XALKORI®（赛可瑞），已成为目前最受关注的热点之一，它将引领肺癌个体化医疗向纵深发展。

       在昨天举行的“伴随诊断：个体化医疗实现临床获益最大化”媒体会上复旦大学附属肿瘤医院病理科主任、复旦大学病理研究所所长杜祥教授和解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科、肺癌多学科治疗中心主任刘晓晴教授共同表示：“伴随诊断在提高药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面具有巨大的潜力。利用伴随诊断对肺癌进行组织学分型，为患者量身定制个体化治疗方案，指导靶向治疗，已成为治疗前不可或缺的环节。相信随着伴随诊断在临床的全面应用，将帮助更多的患者实现临床获益最大化。”

伴随诊断助力临床获益最大化

        同样的疾病，同样的治疗方案，这种传统的“一揽子治疗”方法已经被“个体化医疗”时代所诟病。由于个体遗传基因差异性的存在，针对癌症的治疗方法及其效果也因人而异。作为一种与靶向药物相关联的体外诊断技术，“伴随诊断”主要通过检测人体内蛋白、变异基因的表达水平，在不同类型的疾病人群中筛选出最合适的用药人群，有针对性地进行个体化治疗才是当今最受瞩目的医疗方法。

       随着诊断和制药两大领域在专业知识和技术上的紧密合作，伴随诊断和靶向治疗已成为肺癌个体化精准治疗最重要的两大工具。复旦大学附属肿瘤医院病理科主任、复旦大学病理研究所所长杜祥教授指出：“病理科是伴随诊断的实践者。通过病理诊断，为临床的靶向治疗提供强有力的依据，帮助临床医生更好的了解疾病的多样性或亚型，识别患者间的差异，对患者进行分层，进行更好、更安全有效的靶向治疗，最大程度优化疗效，降低医疗成本，避免采用不适合的治疗方案所带来的不当用药和医疗资源的浪费。”

ALK融合基因检测实现肺癌个体化治疗

       随着“伴随诊断”技术的应用，肺癌的治疗也走入了‘个体化医疗’时代。根据组织学特性，肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。而NSCLC占肺癌发病的比例高达80%，多数患者就诊时已为晚期，其早期手术后复发转移率较高，中晚期对放化疗治疗不敏感，死亡率高，亟需更有效的方法来支持NSCLC的诊断和治疗。

       研究人员发现，胰岛素受体家族的成员——间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC的关键启动癌基因之一。中国每年新发ALK阳性NSCLC病例数接近35,000例。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且ALK基因变异型肺癌已被临床证实是具有明确的分子靶点、靶点检测技术及靶向药物的肺癌类型。

       由中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会出台的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013版）》指出：对于潜在怀疑存在ALK基因融合变异的患者均可进行ALK融合基因检测。国家卫计委《原发性肺癌诊疗规范（2015版）》推荐：晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其它类型肺癌，应在诊断的同时，常规进行间变性淋巴瘤激酶（ALK）等基因突变检测。

       针对ALK阳性的患者，ALK抑制剂（克唑替尼XALKORI®）是这类患者“量身定做”的治疗药物。解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科、肺癌多学科治疗中心主任刘晓晴教授表示：“克唑替尼通过抑制ALK蛋白的生长和生存途径缩小或减缓肿瘤生长，疗效优于传统化疗，可显著增加肺癌患者的生存获益。ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼单药治疗2年生存率为55%，而化疗生存率仅12%，并且，有研究表明接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者的中位生存时间可达4.3年，可以说，靶向药物的出现，让ALK阳性NSCLC呈现慢病化趋势。作为伴随诊断，ALK融合基因检测可明确鉴别出由ALK基因突变引发的肺癌亚型，帮助医生判断患者是否能够从克唑替尼治疗中获益，该检测正越来越多地用于肺癌治疗领域。”

ALK免疫组化（IHC）检测精准识别ALK阳性NSCLC 患者

       精确的ALK检测对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。目前，荧光原位杂交（FISH）、基于PCR扩增基础上的RT-PCR法和免疫组织化学法（IHC）均可作为针对ALK融合基因检测常用的方法，实验室可以根据组织标本类型选择合适的检测技术。由于大部分克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的临床试验均是基于FISH的诊断，因此，FISH检测目前仍是确定ALK融合基因的参考标准方法。但是，由于FISH检测对于操作和判读技术的要求很高，且暗视野下无法获得完整的组织形态学结构、成本昂贵等局限，在现阶段，FISH检测尚无法适用于中国ALK阳性NSCLC患者的大规模筛查和诊断。

       罗氏诊断VENTANA ALK免疫组化（IHC）检测以其全自动系统操作及较高的灵敏度和特异性，为患者和实验室专业人员提供用于评估ALK蛋白表达的一种高效、标准和经济的检测方法，可实现与FISH结果高度一致性，结果判读的可重复性为99.7%。《中国表皮生长因子受体敏感基因突变与间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌诊治指南》、《中国间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》、《晚期非小细胞肺癌分析靶向治疗专家共识》三大指南，均推荐采用IHC检测对ALK融合基因阳性NSCLC患者进行筛查和伴随诊断。

       罗氏诊断大中华区总经理黄柏兴先生表示：“罗氏诊断VENTANA ALK IHC检测是唯一获得欧盟认证的用于识别适合克唑替尼治疗的患者体外诊断免疫组化检测，并于2013年获得了中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准在华上市。作为个体化医疗的领导者，罗氏诊断一直不断努力推动个体化医疗的发展，综合制药与诊断的优势，专注开发医疗差异化治疗方案，提供生物标志物和诊断检测，提高研发成果的质量和效率，使新检测和药物的研发更为高效。通过伴随诊断和药物的结合，为患者提供最适合、最有效的治疗方案，，充分证明了我们推行个体化医疗的战略以及致力于成为制药公司合作伙伴的承诺。未来，罗氏诊断将继续为实现对中国的长期承诺而不懈努力，与国内的癌症诊疗专家开展合作，共同推动伴随诊断在临床的全面应用，造福更多的中国患者！”