近日，一组来自俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究团队在杂志Scientific Reports上发表了一篇题为“Comparison of multi-miRNA models from donormatched plasma and cerebrospinal fluid as candidate biomarkers for Alzheimer’s disease prediction”的文章。本研究比较了从匹配的血浆和脑脊液中提取的57 种miRNA，以评估它们作为AD生物标志物的潜力。结果显示，血浆样本对低浓度miRNA的检测敏感性更高，数据质量更佳，技术重复的测量一致性也更强。将血浆miRNA与临床信息联用后，其分类能力（AUC = 0.864）与CSF蛋白标志物类似。结合血浆miRNA、临床预测因子以及CSF蛋白标志物的多指标模型具有最佳性能（AUC = 0.958）。而且，基于血浆miR-23a-3p与miR-423-5p的简约双指标模型更具临床实用性。
图片来源：Scientific Reports 脑脊液与血浆中 miRNA 检测的性能比较 57个miRNA曾被报道为AD候选生物标志物。作者通过qRT-PCR评估了这些miRNA在脑脊液和匹配的血浆中诊断AD的性能。结果显示，血浆样本对低浓度miRNA的检测敏感性更高，数据质量更佳，技术重复的测量一致性也更强。 研究人员分别利用CSF和血浆中57个候选miRNA的标准化表达数据，构建了AD预测模型。结果显示，在发现队列中，基于CSF和基于血浆的miRNA模型都表现出相似的分类能力（AUC约为0.78）。然而，在独立验证队列中，基于血浆的模型维持了其高预测性能，AUC = 0.77；基于CSF的模型在验证中性能显著下降，AUC值降低至0.65（图 b）。这些结果说明，血浆比脑脊液中miRNA 的 RT-qPCR 测量更可靠，且受队列依赖性影响更小。
脑脊液与血浆中 miRNA 检测的性能比较。图片来源：Scientific Reports 不同生物样本中AD关键miRNA的识别 研究进一步探讨了脑脊液或血浆中的单个miRNA 对 AD 预测模型的重要性。分析显示，CSF中，57个miRNA里有38个达到重要性阈值（PIP > 0.01）（图a）；在血浆中，有56个达到阈值（图b）。AD相关的miRNA表达变化在CSF和血浆中几乎没有关联性。例如，在血浆中AD关联性最强的miR-23-3p（正关联）和miR-423-5p（负关联），在CSF中关联性近乎为零。这表明，脑脊液和血浆中的miRNA谱提供了互补而非相同的疾病信息。 研究还确定了对血浆AD预测模型贡献最大的七个miRNA，分别是miR-101-3p、125b-5p、22-3p、23a-3p、223-3p、423-5p和92b-3p（图d）。其中，上调的miR-23a-3p和下调的miR-423-5p被锁定为最关键的靶点。
不同生物样本中AD关键miRNA的识别。图片来源：Scientific Reports 血浆miRNA模型可使现有生物标志物的效能提升 研究将血浆miRNA模型与已知的预测指标进行了比较，并研究了将指标联用是否能提高诊断准确性。结果显示，血浆miRNA模型（AUC = 0.787）单独使用时，其表现优于临床信息（APOE、年龄、性别、教育）的模型（AUC = 0.739），但略逊于CSF蛋白标志物（AUC = 0.892）（如下表）。将血浆miRNA与临床信息联用后，其分类能力（AUC = 0.864）与CSF蛋白标志物类似。将血浆miRNA模型与CSF蛋白标志物联用后，构建的多重标志物模型实现了最优的预测性能。这表明，血浆miRNA模型与临床信息的结合，有望为患者提供一个与有创性腰椎穿刺获取的CSF蛋白检测效力相当、但更易接受的无创AD风险预测方案。
血浆miRNA模型可使现有生物标志物的效能提升。图片来源：Scientific Reports 基于miR-23a-3p与miR-423-5p的简约双指标模型 研究人员提出了一个简约的双指标模型，只包含miR-23a-3p与miR-423-5p的表达比例。结果显示，这个双指标的比例模型，在发现和验证队列中AUC均为0.77，表现出了与57个miRNA的完整模型相近的诊断效能（AUC为0.79）（图b）。这表明，双指标的血浆检测，即可实现对AD的有效筛查和疾病分期监测，极大地简化了未来商业化诊断试剂盒的开发路径。
基于miR-23a-3p与miR-423-5p的双指标模型性能。图片来源：Scientific Reports
本研究通过直接对比供体匹配的CSF和血浆样本，证明了在阿尔茨海默病预测中，血浆miRNA模型在技术可靠性、跨队列稳定性以及最终预测效能方面，均超越了传统的CSF miRNA模型。仅由两个miRNA构成的比例模型就拥有强大的诊断潜力，为未来开发低成本、高可及性、可用于临床常规筛查和大规模人群风险评估的血液检测产品，奠定了坚实的科学基础。 但此研究也有一定的局限性。首先，本研究未充分评估模型在不同种族人群中的普遍适用性。其次，研究也未评估血浆miRNA模型针对AD与其他常见神经退行性疾病（如帕金森病、路易体痴呆）的特异性，这需要在未来纳入多种疾病队列进行研究。最后，尚未将血浆miRNA模型与同样极具潜力的血浆p-tau217/Αβ42比值等新型血检指标进行比较和组合，这可能是进一步提高无创AD诊断效能的未来方向。
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