前言 由于人们认识到转移性结直肠癌（mCRC）是一种具有多种分子驱动因素的异质性疾病，mCRC的治疗正经历向个性化策略转变。尽管美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐对所有mCRC患者进行RAS突变、BRAF突变和微卫星不稳定性（MSI）状态检测以指导靶向治疗，ERBB2（HER2）扩增、 NTRK 融合检测在部分患者亚群中正逐渐成为一种潜在的生物标志物。但标准检测方法（如靶向 panel）仅覆盖有限基因组区域，可能遗漏罕见突变，也可能需要反复检测。现今迫切需要一种与结直肠癌快速发展的形势相适应的全面诊断方法。全基因组测序（WGS）作为一种全面检测技术，可一次性获得完整的遗传信息，但其在mCRC中的实际临床影响尚不明确。 最近，荷兰多家学术和医疗中心合作在杂志Oncogene上发表了一篇题为“Clinical implications of whole genome sequencing in metastatic colorectal cancer”的文章。作者评估了96例mCRC患者WGS的临床结果。结果显示，WGS在81%的患者中产生具有临床意义的生物标志物，其中49% 未被基于指南的诊断检测到，40% 未被应用诊断检测到。通过WGS，接受基于生物标志物的治疗的患者比例从11%增加到至少24%。具有可操作生物标志物的PDO对不同的基于生物标志物的治疗表现出明显的差异反应。这些结果表明WGS能够实现更加个性化的治疗干预，结合PDO预筛查可以改进治疗，从而加速个性化治疗的发展。 图片来源：Oncogene WGS的生物标志物检出效能评估 WGS在生物标志物检测方面展现出显著优势。研究发现，81%的患者（78/96）通过WGS鉴定出具有临床意义或耐药性的生物标志物。其中49% 未被基于指南的诊断检测到（下图C），40% 未被应用诊断检测到（下图E）。具体而言，WGS共识别出191个潜在可操作生物标志物，每位患者中位数为2个（范围0-5）。通过知识数据库（CKB和TrialEye）和ESCAT分级系统对生物标志物进行标准化分类显示，76%的患者具有肿瘤类型特异性治疗的A级证据生物标志物，80%的患者拥有ESCAT一级生物标志物。这些结果凸显了WGS在发现常规检测方法易遗漏的罕见突变方面的独特价值。
WGS在确定可操作的生物标志物中的临床应用。图片来源：Oncogene WGS能够直接影响治疗决策 研究证实WGS能够直接影响临床治疗决策。总体而言，24%的患者（23/96）在随访期间启动了基于生物标志物的治疗。特别是在WGS发现而指南标准诊断未检测到生物标志物的患者中，26%的患者因此接受了靶向治疗（图D）；在WGS发现而应用的诊断未检测到生物标志物的患者中，这一比例达到37%（图F）。部分患者实现了部分缓解或疾病稳定，表明WGS在特定患者群体中具有切实临床获益。
WGS能够直接影响治疗决策。图片来源：Oncogene 基于WGS的靶向治疗对类器官敏感性的药物反应 研究通过PDO（患者来源类器官）药物敏感性测试进一步验证了WGS发现的生物标志物的功能性意义。在69%的成功培养的类器官中，研究人员针对特定基因组生物标志物测试了相应靶向药物。结果显示，携带MET扩增的PDOs对Crizotinib表现出显著的敏感性，同时对曲美替尼也呈现交叉敏感性。然而，针对CDK/CCND突变的abemaciclib和palbociclib治疗未观察到明显效果（图 C - G）。
PDOs（患者来源类器官）模型在治疗预测中的验证作用。 图片来源：Oncogene WGS实施的可行性与临床推广潜力 本研究表明，在包含学术和非学术医院的多中心环境中实施集中化WGS诊断具有可行性，中位周转时间仅为12天。尽管WGS当前成本仍高于常规检测方法（约2500欧元），但随着技术进步和更广泛实施，预计费用将进一步下降。WGS不仅能发现新生物标志物，还能提供更详细解析，从而影响治疗决策。比如发现肿瘤实际为MSS而非之前认为的dMMR，避免无效免疫治疗。这项研究还揭示了，在之前接受过靶向治疗的患者中可被发现如 NRAS、BRAF 和 ERBB2 等关键的新兴突变，这表明在系统治疗后重复进行分子诊断对于准确的分析和优化患者管理具有重要意义。 总结与讨论 本文评估了全基因组测序（WGS）在转移性结直肠癌中的临床意义，并使用患者来源的类器官（PDOs）将基因组研究结果转化为功能证据。结果显示，WGS在81%的患者中产生具有临床意义的生物标志物，其中49%被WGS确定，但未被基于指南的诊断检测到，40% 未被应用诊断检测到。通过WGS，接受基于生物标志物的治疗的患者比例从11%增加到至少24%。具有可操作生物标志物的PDO对不同的基于生物标志物的治疗表现出明显的差异反应。WGS能够实现更加个性化的治疗干预，代表了一种有前途的方法，可以推进mCRC患者的精确肿瘤学治疗。PDO预筛查可以通过在患者特定情况下确定有效的治疗方法来改进治疗，从而加速个性化治疗的发展。 |
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