前言 非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约70%的患者确诊时已处于晚期，传统化疗方案的有效率仅为20%-30%。尽管免疫检查点抑制剂（ICI，如PD-1/L1）的应用显著提高了晚期NSCLC患者的五年生存率（从不足5%提升至31.9%），但ICIs耐药性仍是临床面临的重大挑战。目前，ICIs耐药的机制复杂，缺乏高敏感性的生物标志物，临床主要依赖影像学评估，但影像学检查往往明显滞后于耐药性的实际发展，并且肿瘤中假性进展的存在使得影像学评估ICIs耐药性的价值有限。 近日，杂志npj precision oncology上发表了一篇题为“Diagnostic and prognostic roles of circulating EVs circ_PPAPDC1A in ICIs resistance in NSCLC”的文章。本研究聚焦于circ_PPAPDC1A，前期发现其在奥希替尼耐药NSCLC患者中高表达，并可能与ICIs耐药相关。临床样本显示circ_PPAPDC1A在ICIs耐药的NSCLC患者中表达上调，诊断效率高（AUC = 0.98），其表达高与PFS短相关。研究结果表明，循环细胞外囊泡circ_PPAPDC1A可作为ICIs耐药诊断和预后分析的预测性生物标志物。  图片来源：npj precision oncology 主要内容 较高的circ_PPAPDC1A表达与较差的ICIs反应相关 肿瘤来源的循环细胞外囊泡（EVs）携带的环状RNA（circRNA）具有稳定性高、特异性强、非侵入性检测等优势，在肿瘤诊断和治疗中展现出潜力。作者收集了5对非小细胞肺癌（NSCLC）患者在奥西替尼耐药之前和之后的组织样本。高通量Arraystar circRNA微阵列确定了与奥西替尼耐药相关的差异表达circRNA（图A）。进一步的研究发现circ_PPAPDC1A在对奥西替尼产生耐药的NSCLC患者中高表达，circ_PPAPDC1A表达与ICIs应答呈负相关，是促成耐药的关键因素之一（图B，C）。  较高的circ_PPAPDC1A表达与较差的ICIs反应相关。图片来源：npj precision oncology circ_PPAPDC1A在体外促进细胞增殖和克隆发生，促进细胞侵袭和迁移，并抑制细胞凋亡 作者建立了非小细胞肺癌细胞与T细胞共培养体系，研究了circ_PPAPDC1A对NSCLC细胞对ICIs敏感性的影响。.体外实验显示，circ_PPAPDC1A过表达可降低NSCLC细胞对ICIs（如Pembrolizumab）的敏感性，表现为细胞活力增强、克隆形成能力提升（图C，D）。 Pembrolizumab处理后，作者还开展了Matrigel侵袭和伤口愈合试验，结果表明了circ_PPAPDC1A 过表达显著促进了肿瘤细胞的侵袭和迁移活性，而sh-circ_PPAPDC1A组则细胞侵袭和迁移活性均显著降低。 此外，作者还研究了Pembrolizumab治疗48小时后circ_PPAPDC1A对细胞凋亡的影响。结果显示，circ_PPAPDC1A过表达组细胞凋亡率显著降低，sh-circ_PPAPDC1A组细胞凋亡率显著升高。 |
