卵巢癌复发是一种非常多样化和动态的免疫学事件，当与肿瘤的基因组特征相结合时，可以就如何提高化疗在延长缓解和延长生存期方面的有效性提供可行的见解。这是该领域研究人员提出的有希望的可能性，他们新定义了复发性卵巢癌的四种免疫亚型。

他们最近的发现之一是，原始癌症的免疫原性景观以可预测和可靶向的方式在复发性肿瘤中持续存在（癌细胞，DOI：10.1016/j.ccell.2025.07.005）。“结合免疫分析和 BRCA 状态等基因组特征，我们可以识别可能从免疫疗法中受益的患者，并为这种免疫疗法耐药的肿瘤微环境量身定制新策略，”肿瘤微环境和生物标志物发现实验室负责人 Denarda Dangaj Latiti 博士说在洛桑大学医院肿瘤科和路德维希癌症研究所洛桑分院（瑞士路德维希洛桑）。

她报告说，具体来说，研究小组能够使用聚（ADP-核糖）聚合酶 （PARP） 和环氧合酶 （COX） 抑制剂的治疗组合以及免疫检查点阻断剂成功治疗患有 BRCA1 突变肿瘤的小鼠。他们还证明了如何通过靶向称为肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤微环境群体，使具有很少（如果有）CD8 + T 淋巴细胞（癌细胞的主要杀伤者）的复发性同源重组熟练肿瘤更容易受到免疫治疗。

Dangaj Laniti 说，当卵巢肿瘤复发时，对后续治疗的反应往往很糟糕，因为癌症患者之间的差异尚不完全清楚。但随着临床研究的额外审查，这种简单的新免疫分类工具与基因组生物标志物相结合，可以采用更加个性化的方法来改善卵巢癌女性的生存结果。

在开发分类系统时，研究人员使用数字病理学分析了来自五个独立临床队列中 595 名患者的 697 份卵巢癌样本，其中包括与患者匹配的初治肿瘤和复发性肿瘤。研究人员建立了一种算法来捕获 CD8+ T 细胞密度的异质性及其在整个组织载玻片以及组织微阵列中的空间分布。

该免疫分类器将肿瘤分配到四个免疫学桶之一。Dangaj Laniti 说，如果肿瘤的核心和微环境的基质区域被 T 细胞广泛且均匀地浸润，则肿瘤被归类为“纯发炎”。在“混合发炎”类别中，肿瘤具有高炎症热点，但总体上具有高度异质性的 CD8 + T 细胞种类。如果肿瘤仅在其边界上有 T 细胞，则肿瘤被视为“排除”，而在 CD8 + T 细胞“低或完全不存在”的一小部分病例中，则被视为“沙漠”。

BRCA1 突变肿瘤

为了更好地了解这些癌症复发免疫模式的机制原因，研究人员还使用 DNA 测序来识别特定突变。这些尤其包括 BRCA1。除了证明 BRCA1 突变的肿瘤在复发时保持其发炎表型外，该研究表明，它们还显示出一个由维持抗原呈递的髓系细胞和 T 细胞组成的网络。

Dangaj Laniti 说，患有纯发炎和混合发炎肿瘤的患者往往比患有排除肿瘤和沙漠肿瘤的患者存活时间明显更长。化疗后更好的总生存期与 DNA 修复机制被禁用（同源重组能力丧失）的肿瘤（例如，由于 BRCA1 突变）最密切相关，因为它们也更有可能由于基因组不稳定性而发炎。对于患有混合、排除或沙漠免疫亚型的复发性肿瘤的患者，以及精通 DNA 修复的患者，生存前景不太乐观。

正如 Dangaj Laniti 和她的团队在之前对 BRCA1 突变肿瘤的研究中所表明的那样，癌细胞的 DNA 中也存在大量损伤（细胞报告，DOI：10.1016/j.celrep.2021.109412）。“这本身可能是炎症，并且可以部分解释为什么当这些肿瘤重新组装自身及其基因组不稳定性模式时，它们的免疫景观也会发炎，”她说。

好与坏

Dangaj Laniti 说，这项研究的主要驱动力是更好地了解复发性卵巢癌患者的免疫炎症和免疫微环境如何从初级阶段演变到复发阶段。“在这些阶段之间是标准护理治疗，即化疗和手术。”

她继续说道，尽管几十年来人们都知道卵巢癌具有控制肿瘤生长的内源性免疫，但它为逃避这些自然防御而开发的解决方法仍然没有得到充分研究。“大多数卵巢癌患者对免疫疗法没有持续的反应，至少是检查点阻断形式的免疫疗法。”

Dangaj Laniti 说，即使对于科学家来说，免疫细胞可以广泛浸润卵巢肿瘤，使其在免疫学上很热，但不能完全消除癌症，这也是一个“大悖论”。获得答案意味着不仅仅关注肿瘤浸润淋巴细胞。因此，在他们的最新研究中，她和她的团队将注意力转向免疫系统的髓系细胞（包括树突状细胞和巨噬细胞）在确定肿瘤微环境对抗肿瘤免疫反应的抵抗力方面的作用。

Dangaj Laniti 解释说，这些发现之一是，精通 DNA 修复的肿瘤（沙漠品种）会产生蛋白质，将大量巨噬细胞吸引到微环境中，从而抑制抗肿瘤免疫。她说，巨噬细胞有可能促进和抑制肿瘤生长，并且它们在这里发挥无益的作用，表达参与脂质代谢的 ApoE 和 Trem2 蛋白。

与此同时，树突状细胞与具有 DNA 修复缺陷的纯发炎肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞协同工作，以实现卵巢癌和黑色素瘤的有效抗肿瘤免疫和免疫治疗，正如路德维希洛桑研究人员之前所证明的那样。Dangaj Laniti 说，他们现在还知道这些生态位在疾病复发时会重现，并吸引抗肿瘤巨噬细胞来协助对抗。

延长生存期

在 BRCA1 基因正常健康且 DNA 修复机制正常运行的情况下，研究作者报告说，肿瘤更有可能在复发时转变为排除或沙漠免疫表型。他们还发现了肿瘤相关的巨噬细胞作为肿瘤微环境的附加成分，有助于关闭或关闭 T 细胞。因此，他们在小鼠模型中测试了 Trem2 抗体抑制剂，以表明它可以与化疗协同作用，治疗复发时往往被排除的肿瘤类型。

BRCA1 突变的肿瘤在癌症复发时会发炎并具有更多的 T 细胞和树突状细胞。然而，为了响应标准护理化疗和 PARP 抑制，它们增加了前列腺素 E2 的产生，前列腺素 E2 是一种由 COX 酶产生的脂质介质，通过一种称为铁死亡的特殊死亡形式在功能上禁用和诱导肿瘤微环境中的 T 细胞“自杀”，Dangaj Laniti 说。

研究人员利用了这一漏洞，并能够证明 COX 通路可以通过现有的名为塞来昔布的 COX 抑制剂阻断，该抑制剂的作用方式与普通阿司匹林类似，以及标准护理 PARP 抑制剂药物奥拉帕胺和化疗，以提高患有发炎、DNA 修复缺陷肿瘤的小鼠的存活率，她补充道。添加检查点阻断免疫疗法通过激活抗肿瘤淋巴细胞（包括 CD8 + 变体）使存活时间增加了一倍。

Dangaj Laniti 指出，目前的现实是卵巢癌对免疫治疗的反应率不佳，但也没有可用于指导前期患者选择的生物标志物。

最新研究为这些肿瘤类型的“生物标志物鉴定”以及发现它们对不同形式免疫疗法的脆弱性和敏感性提供了范例。

Dangaj Laniti 和她的同事希望在临床实践中实施一种生物标志物驱动的方法，并根据这种患者分层方案确定新的治疗组合。她说，这将需要与来自学术联盟和癌症中心的临床翻译合作伙伴以及行业合作者合作，以帮助使用免疫分类器和大量资金设计前瞻性研究。