突破肝癌早筛困境！代谢组学液体活检助力早期肝癌精准识别

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肝癌的死亡率和发病率正持续上升。其最常见的类型是肝细胞癌（HCC），约占 90%，通常发生在患有慢性肝病（CLD）的患者身上，尤其是在肝硬化的情况下。这一逐步发展的过程主要是由慢性炎症引起的。失调的细胞代谢是癌症的一个标志，而肝脏作为人类主要的代谢器官发挥功能。循环代谢物此前已被确定可用于区分肝细胞癌患者和对照组；然而，相关研究队列规模较小，且 / 或仅限于脂肪肝疾病的情况。研究团队提出假设：血清代谢组图谱可直接反映肝癌的发生起始过程，进而为早期诊断提供生物标志物、为化学预防挖掘可干预靶点。

研究将美国与德国的血清样本整合为 “血清代谢组识别队列”（406 例），按疾病进展分为慢性肝病（CLD，31 例）、肝硬化（149 例）、早期肝癌（单个病灶≤3cm，61 例）、进展期肝癌（多发灶或单个病灶＞3cm，165 例）四组。

通过对 623 种代谢物的分析，发现：

关键代谢物异常：天冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu）、牛磺酸（Taurine）、次黄嘌呤（Hypoxanthine）在四组中呈现显著差异，且不受性别、年龄、肝病病因（如酒精性、病毒性、NASH）影响。例如，天冬氨酸和谷氨酸在 “肝硬化 - 早期肝癌”“早期肝癌 - 进展期肝癌” 两个关键节点持续升高，次黄嘌呤和牛磺酸则在 “慢性肝病 - 肝硬化”“肝硬化 - 早期肝癌” 阶段明显变化。

（MoSBi），成功识别出两类特征人群 —— 进展期肝癌人群和无癌肝硬化人群，且花生四烯酸（AA）、天冬氨酸、胆碱、谷氨酸、乳酸是区分两类人群的核心代谢标志物，进一步验证了代谢物变化的临床意义。

基于上述发现，研究开展了 II 期生物标志物病例对照研究，以肝硬化患者为对照（149 例）、早期肝癌患者（BCLC 0/A 期，181 例）为病例，构建并验证了血清代谢物检测模型：

模型性能卓越：筛选出 10 种核心代谢物（天冬氨酸、黄嘌呤、牛磺酸、谷氨酸、乌头酸、血清素、丝氨酸、次黄嘌呤、花生四烯酸、胆碱），联合 AFP 构建随机森林模型，在内部交叉验证中（1000 次随机拆分训练集 70%、测试集 30%），AUC 达 94%，灵敏度 86%、特异性 84%，显著优于单独使用 AFP（AUC 77.2%）。

外部验证可靠：在西班牙外部验证队列（102 例）中，因检测平台限制仅纳入 5 种核心代谢物（天冬氨酸、谷氨酸、牛磺酸、丝氨酸、花生四烯酸），联合 AFP 后仍实现 AUC 87%（灵敏度 79%、特异性 82%）；更值得关注的是，该模型还能有效区分肝癌与肝内胆管癌（iCCA），AUC 达 88%，为肝脏恶性肿瘤的鉴别诊断提供新工具。

为进一步挖掘代谢异常背后的分子机制，研究通过 “血清代谢组 - 组织转录组 - 蛋白质组” 多组学整合分析，结合体外功能验证，发现：

核心通路紊乱：肝癌组织中氨基酸合成、脂质代谢（甘油磷脂、醚脂质、脂肪酸代谢）、核苷酸代谢通路显著异常，与血清代谢组发现高度一致。例如，多不饱和甘油三酯（如 TG (52:6)、TG (55:6)）在肝癌中显著升高，提示脂肪酸重塑在肝癌发生中的重要作用。

可干预靶点明确：在两个独立队列（德国内部队列、中国公开队列）中，RRM2（核糖核苷酸还原酶调节亚基 M2）、GMPS（鸟苷酸合成酶）、BCAT1（支链氨基酸转氨酶 1）、PYCR2（吡咯啉 - 5 - 羧酸还原酶 2）、NEU1（神经氨酸酶 1）5 个基因在肝癌组织中均呈现 “转录组 - 蛋白质组” 双水平上调。

功能验证有效：以 PYCR2 为例，体外 sh-RNA 敲低实验显示，抑制 PYCR2 表达可使肝癌细胞增殖能力下降 32%（72 小时）、集落形成能力下降 77%、迁移能力下降 46%（均 P<0.01），证实其在肝癌细胞恶性表型中的关键作用，为化学预防药物研发提供了明确靶点。

以上研究结果表明，血清代谢组学分析可揭示肝细胞癌发生发展过程中代谢物及代谢通路的异常变化。作者提出的液体活检方法能精准检测早期肝细胞癌，其效能优于目前推荐的监测手段，同时也为筛选肝癌化学预防的可干预靶点提供了助力。

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