PLA技术在CSF生物标志物检测中的应用 1. 高灵敏度与特异性，可检测低丰度生物标志物 ▪检测极限低：PLA技术结合DNA信号放大（如滚环扩增），可检测飞摩尔级（fM）浓度的生物标志物。例如，在检测Aβ原纤维时，PLA比传统ELISA灵敏度高25倍[1]。 ▪特异性识别蛋白复合物：通过双抗体识别邻近表位，仅当目标蛋白形成复合物时产生信号，避免单体干扰。如在AD研究中，PLA可特异性检测tau -泛素复合物，而不受单体tau影响[2]。
▪区分病理状态：在肌萎缩侧索硬化（ALS）患者CSF中，PLA检测到follistatin、IL-1α和KLK5等蛋白水平显著降低，与对照组差异显著[3]。
2. 多维度检测能力，覆盖多种病理过程 ▪同时检测多种生物标志物：如NULISAseq CNS panel通过PLA衍生技术，可同时检测116种与神经退行性疾病相关的蛋白，涵盖炎症、血管损伤、突触功能等标志物[4]。
▪追踪病理进展：在阿尔茨海默病（AD）中，PLA可检测早期tau多聚体，早于传统磷酸化tau抗体（如 AT8）检测到的神经原纤维缠结[5]。
▪ 关联影像学病理：PLA检测的CSF神经丝轻链（NFL）水平与MRI皮层厚度、PET tau沉积显著相关，可作为neurodegeneration的标志物[6]。 3. 适用于微量样本，减少临床取样负担 ▪ 样本用量少：仅需20μL CSF即可完成多重检测（如 NULISAseq），相比传统方法（如Western blot需50-100μL）更适合临床微量样本[4]。 ▪ 兼容多种样本类型：可用于新鲜、冷冻或福尔马林固定的CSF样本，且不受血液污染干扰[1]。 4. 技术流程优化，提升临床实用性 ▪ 快速检测：部分PLA流程（如固相PLA）可在30分钟内完成抗体激活，1小时内完成寡核苷酸偶联，总检测时间< 4小时[1]。 ▪ 自动化与高通量：如NULISAseq结合NGS测序，可实现数百样本的批量分析，降低人工操作误差[4]。 技术流程优化，提升临床实用性 1. 与ELISA / 免疫荧光（IF）的对比
2. 与质谱（MS）的对比
3. 与单分子阵列（Simoa）的对比
总结：PLA 技术的核心优势与局限 优势 ▪灵敏度与特异性的平衡：既能检测低丰度复合物，又能通过双抗体识别避免假阳性，优于单一依赖抗体亲和力的技术（如ELISA）。 ▪多重检测与病理分型：适合同时分析炎症、血管、突触等多维度标志物，为疾病早期分型（如ADvs脑血管病）提供依据。 ▪临床转化潜力：样本用量少、流程快速，可适配床旁检测（如ALS患者CSF中NFL的实时监测）。 局限 ▪ 抗体依赖性：需开发高特异性抗体，对新标志物检测存在滞后性（相比质谱的发现能力）。 ▪信号解读复杂性：PLA信号强度与复合物丰度的线性关系需进一步标准化，避免临床误判。 未来发展方向 ▪ 优化多重检测panel：结合机器学习，筛选最具诊断价值的标志物组合（如AD中的tau-PLA+NFL+炎症因子）。 ▪ 联合影像学技术：将PLA与PET/MRI结合，实现 “分子 - 结构” 双重验证，提升病理分期准确性。 ▪ 低成本化与自动化：开发微流控芯片集成PLA流程，降低检测成本，推动临床普及。
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