一、前言

体外诊断试剂上市后，常常会遇到各种变更需求。这些需求可能源于市场反馈，如需要延长产品稳定性；或源于供应链变化，需要变更原材料；或为了改进生产工艺，优化产品质量；或为满足法规及标准要求，对检验方法进行变更。

根据《2024年度医疗器械注册工作报告》数据显示，变更注册约占注册申请的38%，首次注册申请占27%，延续注册申请占35%。相比首次注册和延续注册，变更注册可参考的法规文件较少，变更种类繁多，导至企业和审评需要投入更多精力。

国家局器械审评中心在2023年5月30日发布了《体外诊断试剂变更注册审查指导原则(征求意见稿)》，并在2025年1月24日发布了第二次征求意见稿。虽然尚未形成终稿，但2025年征求意见稿的内容已具有较高的可执行性。

二、变更的基本要求

1.质量管理体系控制

体外诊断试剂发生变化均应通过质量管理体系进行控制。即是建立变更程序→按文件执行→并保留相关记录。

• 建立变更控制程序，有效地识别产品设计、开发和生产的更改。

• 变更控制程序一般包括更改的识别、评审、验证、确认、批准后实施。

• 注册人应将上述控制产品设计和开发更改的程序、过程及结果形成文件记录。

2.变更备案或变更注册

当涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，需向原发证单位提交变更备案或变更注册。

• 注册人名称和住所、代理人名称和住所变化，境内体外诊断试剂生产地址变化并已办理相应生产许可的，属于需要变更备案的事项。

• 对于符合《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》的产品说明书文字性变更，可由注册人自行修改，无需申请变更注册。

3.申报资料要求

变更注册申报资料应参考《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》(2021年第122号)附件6中关于体外诊断试剂变更备案/变更注册申报资料要求及说明。

三、变更的不同情形

1.低风险变更情形

低风险变更情形是指不影响产品安全性、有效性的变化，申报资料要求相对简单。这类变更主要包括：

对于低风险变更，申报资料要求包括概述和产品变更情况描述，说明变更的原因并明确具体变更事项，必要时提交支持变更的相关资料。涉及产品技术要求或说明书变化的应列表说明具体内容。

2.有潜在风险变更情形

有潜在风险变更情形是指可能影响产品安全性、有效性的变化，申报资料要求相对复杂。这类变更主要包括：

资料要求包括概述和产品变更情况描述、产品风险管理资料、临床前评价资料和临床评价资料。

根据变更可能影响的性能方面，需要提供相应的评估资料，如分析性能研究、稳定性研究、样本稳定性研究、样本适用性研究、生产工艺研究资料、反应体系研究资料或阳性判断值/参考区间研究资料等。

在以下情形通常需要提供临床评价资料：

• 仪器涉及检测结果量值或涉及反应体系或检验步骤显著变化；

• 因产品变化导至阳性判断值/参考区间显著变化时；

• 对于核心反应体系原材料供应商变化的情形；

• 主要生产工艺过程变化；

• 对于反应体系的发生显著变化的情形；

• 增加不具有可比性的样本类型；

• 适用人群变化，临床适应症发生变化。

3.不适用于变更注册的情形

对于核心反应体系原材料的抗原、抗体实质性改变（例如蛋白结构、供应商变化）或引物、探针核酸序列改变、增加核心反应成分、产品检验原理发生实质性改变等构成新产品的情形，应按照产品注册进行办理。

五、结语

更投入的时间和资金成本约为首次注册的一半，因此变更决策需要审慎。企业应通过质量体系中的变更程序控制申请、评估、验证、生效、实施等环节，确保变更决策合理。合理的变更管理不仅能够提高产品质量和性能，还能降低变更成本，提高企业的市场竞争力。

《体外诊断试剂变更注册审查指导原则》的发布，为企业提供了明确的变更注册指导，有助于企业更好地理解变更注册的要求和流程，提高变更注册的效率和成功率。企业应密切关注该指导原则的最终版本，并根据指导原则的要求，合理规划和实施产品变更。