七年磨一证：一场大panel的进化秀

2017年11月30日，FoundationOne CDx正式获批

——第一张含“伴随诊断”的肿瘤NGS大panel注册证诞生。

彼时，国内的玩家们隔海相望、一片欢腾，在庆祝这一行业历史性时刻的同时也对未来有着无限的期待。

一晃七年过去，国内外谁也没闲着

——但差距却在被拉大，就像我们在摸鱼一样。

仔细回顾FoundationOne在这7年里做的事情，就像看一场“真人秀”

一张真正的大panel注册证，会如何进化？

PS：图很多，电脑阅读体验更佳。完整的图在文末。当然，长文的归宿注定是收藏夹吃灰，规矩我懂

最初的FoundationOne，是一个大panel的不完全形态：

• 检测范围：324个基因

• 报告范围：324个基因的突变+两个基因组特征（MSI、TMB）

• 伴随诊断：5个癌种、10组biomarker、18种靶向药

它解决了大panel三重认定中的两个：“可检测”、“可报告”。

把“可升级”这个任务留给了时间。

此后的7年时间，F1CDx的重大升级大约有25次

——有加法，亦有减法。

加法一时爽，一直加法一直爽。

为了方便理解，我把FoundationOne的加法分为四类：

检测结果报告升级、伴随诊断基因升级、伴随诊断癌种扩展、伴随诊断药物升级

这当然不是最严谨分类法，因为有的变动横跨两个分类，但好处是吃瓜比较方便。

我们挑些有代表性的看看：

1. 检测结果报告升级

在维持324个基因panel不变的情况下，报告的内容能增加吗？

还真能。

2019年4月10日，FoundationOne迈出升级的第一步：

卵巢癌患者的HRD状态正式加入报告结果中。

2. 伴随诊断基因升级

先后有13组biomarker升级为特定癌种的伴随诊断标志物。

最值得纪念的当然是第一次：

2019年12月3日，增加乳腺癌中PIK3CA突变对阿培利司（Alpelisib）的伴随诊断；

至此，FoundationOne集齐大panel的“可升级”要素，成为完全体。

3. 伴随诊断癌种扩展

总共有3“个”癌种被加入伴随诊断列表。

最有价值的当然是“泛实体瘤”：

2020年6月16日，增加泛实体瘤中TMB≥10对帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的伴随诊断；

全实体瘤伴随诊断的大门，被推开了。

4. 伴随诊断药物升级

那种“只是增加一个同类型药物”这种操作就不展开来聊了——基操勿六，最后的大图里都有。

我们直接上难度：

有两组biomarker从“单药伴随”升级成“适应症伴随”。

在之前，基因检测和伴随诊断一直遵循“一药一伴随”的临床验证逻辑。

“不太合理，却很合规”

但Cobas EGFR mutation Test V2率先打破了这个传统：

“靶向非小细胞肺癌EGFR 19外显子缺失、EGFR 21外显子L858R 突变的EGFR Tki，只要获批，其自动成为伴随诊断”

此等好事，岂能错过？

2021年11月10日，FoundationOne正式晋升“万磁王”：

增加了黑色素瘤中BRAF V600E对所有BRAF抑制剂单药和BRAF V600E/K对所有BRAF抑制剂+MEK抑制剂组合用药的伴随诊断。

但通往未来的路，也不可能永远是加法。

在FoundationOne的升级史上，减法出现的次数不多

——总共只有三次。

第一次，药物的“背叛”

卢卡帕尼（Rucaparib）是F1CDx的“创始级”伴随诊断，拿证的时候就在了

但在2022年6月10日，它选择了“背刺”FoundationOne

——在药物说明书中移除了“需要伴随诊断检测”的说明。

药物自述不需要伴随了，检测产品自然也不能“强行伴随”。

于是在2022年9月27日，它被从F1CDx的伴随诊断标签中“移除”了，只保留了一个HRD的“补充诊断”说明

但这件事情其实挺搞笑的，因为药物没过多久就“反悔”了。

同年12月，卢卡帕尼再次更新说明书，把BRCA突变又加了回去，然后说

“呜呜，目前暂无批准的伴随诊断”

好家伙，我直呼好家伙.....

不知道是不是被气炸了，FoundationOne在2023年11月2日把仅剩的“补充诊断”说明也删干净了。

就此，一别两宽。

第二次，“短命”的药

卢卡帕尼好歹陪FoundationOne走了5年‍

——并不是最短命的那个。

2021年5月28日，FoundationOne喜提升级：

增加胆管癌中FGFR2 融合/重排对英菲格拉替尼（Infigratinib）的伴随诊断。

然而仅仅一年多，这个药就宣布退市。

皮之不存毛将焉附？药都没了，还伴随个毛线。

没办法，F1CDx在2023年11月2日移除了对应的伴随诊断

——和把卢卡帕尼彻底“清除干净”是同一天。‍‍

真是男默女泪的24小时。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

第三次，为了“临床”

随着临床研究的进展，如果基因突变的性质发生了变化怎么办

——比如从“恶性突变”变成了“良性突变”

2020年5月19日，FoundationOne在前列腺癌上迎来重要的伴随诊断升级：

HRR基因（包括了BRCA1, BRCA2, ATM,BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1,CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B,RAD51C, RAD51D and RAD54L）升级成奥拉帕利（Olaparib）的伴随诊断。

但随着人类对这些基因了解的精进，其中的部分突变被认为可能是“无害”的。

2024年1月2日，FoundationOne启动减法：

从伴随诊断标签中移除了四个基因突变（CDK12 (splice site 1047-2A>G), BRCA1 (splice site 594-2A>C), RAD54L (C391fs*1) and BRCA1 (R170Q)）

知名公众号“基因talks”的大老师说：

伴随诊断的批准，加减都需要受到监管才对。

借他吉言，F1CDx把几乎所有可能的“升级”形式都尝试了一个遍。

2024年4月25日，FoundationOne完成最后一次大升级

——将适配测序仪从HiSeq 4000升级到NovaSeq 6000。

至此，加加减减，七年磨一证。

看不清的伙伴文末有二维码下载PDF

F1的故事到这就告一段落了，聊点题外话。

经常有朋友问我怎么看国内的大panel报证进度。

实话说，我不怎么看。

差距超过了一定的程度，落后者就会变得麻木。

什么羞愧、难受、嫉妒，通通不存在，甚至连羡慕都若有若无。

就像旧时的太监们，脑海里闪过所剩无几的小兄弟，对呈上来的西地那非只能小小声的唱一句

另一方面，大panel的批证可能确实存在一个死循环：

当前市场有点乱→批个大的可能会滥用→那就不批→没有“真正满足需求”的证→大家只能想别的招内卷→当前市场有点乱

苹果有两面，单看哪面都对。

这个问题想要用逻辑去推导，那就是无解。

这时候唯一的解法可能得依靠“信仰”，比如勇气和信心

——玩家们保留尝试的勇气，监管对大家多一点信心

希望还是要有的：

论差距，不止七年。真追赶，不用七年。

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