问题与反思 1 阴道感染的背景与危害 据国家统计局2020人口普查数据显示我国女性已经达到6.8亿人。据WHO统计,我国有70%女性患有不同程度的阴道感染等妇科疾病,育龄妇女更是高达90%。而据中国卫生健康统计年鉴数据,我国妇产科的年门诊量达到5-6亿人次,其中55%以上来自于生殖道感染,由此产生的医疗费用超过每年200亿元。 女性阴道感染是女性常见疾病,而临床常见阴道感染为混合性感染,其特点包括发病率高、复发率高、临床难确定感染源、难以根治。除了混合性感染外阴道感染的类型还包括,细菌性阴道病(BV)、需氧菌阴道炎(AV)、霉菌性阴道炎/外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)和滴虫性阴道炎(TV)等。 阴道感染严重影响了妇女健康和人口质量。阴道感染除本身造成的危害外,还会造成很多严重并发症。如:不孕症、卵巢功能异常、异位妊娠、子宫内膜异位症、性传播性疾病等等。更严重的是增加女性不孕、流产、早产、死胎、新生儿感染、宫颈炎、慢性腹痛等并发症的发生率。 有文献报道细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌性阴道病会导至女性患HPV概率上升。而女性孕期阴道感染,会导至早产、胎膜早破、影响新生儿发育、新生儿体重过轻等问题。所以阴道感染类疾病我是国的重大社会及公共卫生问题。 2 阴道感染类疾病的原因。 其实不同阴道感染类疾病的发病源大多数都指向了一个问题,阴道微生态失衡。 例如需氧菌性阴道炎诊治专家共识(2021版)在开篇是这么讲的,需氧菌性阴道炎是以阴道内乳杆菌减少或缺失,需氧菌增多引起的阴道炎症。 而在细菌性阴道病诊治指南(2021修订版)也是讲细菌性阴道病是以阴道内正常产生过氧化氢的乳杆菌减少或消失,而兼性厌氧菌及厌氧菌增多为主导至的阴道感染。 2021年德国指南则说道目前VVC的发病机制仍不明确,但致病菌、宿主及环境/内分泌因素都在其发病中起着重要的作用。 女性阴道是一个复杂的微生态体系,由阴道的解剖结构、微生态菌群、局部免疫及机体的内分泌调节功能共同组成。 健康的育龄期女性阴道内是一个以产过氧化氢的乳杆菌为优势菌、数种微生物共生、无真菌芽生孢子或菌丝、阴道毛滴虫等致病菌其pH值为3.8-4.5的微环境,健康的育龄女性阴道内有100多种阴道微生物,并在阴道内形成平衡,维持了女性正常的阴道微生态。 阴道微生态组成由占比达到90%-95%的如乳杆菌、双歧杆菌为代表的原籍菌。以及5%-10%共生菌如大肠杆菌、棒状杆菌、链球菌、葡萄球菌、粪肠球菌、假丝酵母菌、加德纳菌共同组成。乳杆菌是阴道内的益生菌,以其产过氧化氢,乳酸,乳酸菌素,并竞争性黏附于阴道上皮、占据结合位点、消耗阴道内营养等方式获得其在阴道内的优势地位,抑制其他菌的过度增殖。 但一旦女性遭遇如下情况: 1.内分泌变化:月经、妊娠、绝经。 2.阴道损伤:分娩、手术、外力。 3.药物使用:免疫功能低下激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药、抗生素滥用。 4.全身性疾病:如阴道冲洗不当。 这些都会引发,阴道内的微生态失衡,进而导至条件致病菌大量增殖,最后致使患病。 3 目前阴道感染的诊疗现状 1,当前阴道感染类疾病,都有其对应的治疗药物。所以诊疗的关键在于首先确定病原微生物。只有快速、准确、有效的区分致病原才是治疗的根本和关键。 2021年德国指南还指出正确的诊断是VVC治疗的前提,因为患者的自我评价及用药并不可靠。有研究表明,在自行服用过抗真菌药物的女性中,实际上仅有三分之一存在VVC。 另外子宫颈、阴道同时存在感染的问题也需要被关注。如外阴单纯疱疹病毒2型(HSV-2)、子宫颈沙眼衣原体(CT)、淋病奈瑟菌(NG)、支原体及HPV等病原体的感染都可能与阴道炎症同时存在,且往往子宫颈感染症状隐匿,大大增加了诊断的复杂性,故对外阴、子宫颈的上述病原体的联合感染也应加以考虑。
2.我国在治疗阴道感染上,以消炎杀菌为主。抗生素合理使用率低,WHO规定住院患者抗菌药物使用率应低于30%,这个比例在我国可以达到60%-80%。上述问题导至疗效差、疾病复发率高等问题,我国阴道感染治愈率低仅有60%左右,而复发率却高达50%(常见于BV,其治疗后1个月的复发率为20%,治疗后3个月的复发率可达40%,治疗后12个月的复发率可高达60%且BV会出现反复发作等问题。再加之患者症状不典型,临床容易漏诊,而相关的妇产科并发症又会对女性生殖健康造成严重危害),造成了社会资源的浪费及医疗费用的大幅增加。 3.目前阴道感染检测手段较多,如酶法,干化学方法,代谢物检测,但是都不能准确的区分感染源。故检测还在大量依靠镜检这一金标准,镜检局限在于需要人工涂片和判读有可能造成不同经验的检验人员主观判读结果的不同。 4 阴道感染类疾病主要致病原 细菌性阴道病:根据细菌性阴道病诊治指南(2021修订版) BV主要致病原以兼性厌氧菌及厌氧菌增多为主导至的阴道感染。常见的病原体包括兼性厌氧菌(阴道加德纳菌)、厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)以及解脲脲原体、人型支原体等。 需氧菌性阴道炎:依据需氧菌性阴道炎诊治专家共识(2021版) AV患者阴道菌群多样性增加,病原体相对复杂,以B族链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、咽峡炎链球菌、肺炎克雷伯菌等多种需氧菌和兼性厌氧菌增多常见。 阴道毛滴虫病:阴道毛滴虫病诊治指南(2021修订版)报道传统上阴道毛滴虫病被诊断为“滴虫阴道炎”。由于阴道毛滴虫可同时感染生殖道及泌尿道,可引起尿道炎或膀胱炎,而大部分患者无症状。阴道毛滴虫病属于性传播感染,常与细菌性阴道病、沙眼衣原体感染和淋病并存外阴阴道假丝酵母菌病:德国(奥地利、瑞士)妇产科学会联合德国真菌学会于2021年发布《外阴阴道假丝酵母菌病指南》。 外阴阴道假丝酵母菌病通常由白假丝酵母菌引起,但偶尔也可由其他假丝酵母菌属或酵母菌引起。估计75%的女性一生中至少会发生一次VVC,40%-45%的女性会发生两次及以上VVC。80%-90%的VVC的病原体为白假丝酵母菌,10%-20%为光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌及热带假丝酵母菌等。 5 阴道感染诊断方法: 5.1 阴道分泌物常规检查 国家卫健委组织制订的《全国临床检验操作规程》对阴道分泌物常规检查的内容、方法和要求做了较详细的规定,主要包括以下三方面内容: (1)性状检查:包括分泌物的量,性状如稀薄、粘稠、凝乳状等。 (2)化学检查:只列出了三项指标:过氧化氢(反应乳酸菌的功能)、唾液酸酶(反应厌氧菌功能)、白细胞脂酶(反应炎症)。我国阴道分泌物化学检验发展较快,目前已有10余种生化指标被做成产品,大致包括反映乳酸菌功能、区别厌氧、需氧菌群以及真菌分类,用药及耐药性指导等。 (3)有形成分分析,包括了清洁度、滴虫、真菌、上皮细胞、乳酸菌、杂菌等指标。 5.2 革兰氏染色镜检 是微生物分类的一种常用方法,依据细菌细胞壁成分的不同,该法将细菌分为革兰氏染色阳性(紫色)、阴性(红色)和染色不定三大类。 革兰氏染色结果受操作因素影响较大,可造成假阴性染色结果。为了保证染色结果的正确性,要求每次更换染色液时,都应用标准菌株做质量控制。同时受操作人员操作经验和判读等主观因素影响较大。 且镜检灵敏度不高,依据阴道毛滴虫病诊治指南(2021修订版)表述,显微镜检查阴道分泌物悬液:可见活动的阴道毛滴虫,特异性高,但敏感性仅有50%-60%。 而不同的阴道感染类疾病还有其单独的镜检判读标准和方法。例如BV的革兰染色Nugent评分,Amsel标准。AV的是Donders提出的阴道分泌物生理盐水湿片诊断标准等。这就加大了检验人员的判读难度和专业要求。 5.3 功能学检测:预成酶和代谢物测定 预成酶和代谢物的功能学检测是反映微生物功能的重要指标。微生物群之间的相互作用(如乳酸菌抑制致病微生物的作用)。微生物对宿主的损伤主要是通过其表达产物(细菌素、毒素、预成酶)和代谢产物(多胺、硫化物等)实现的。通过检测预成酶和代谢物,可间接的判断阴道感染源和阴道微生态状况,故这也成为鉴别厌氧菌和需氧菌的常规手段。但值得一提的是在多份指南或共识中明确表示,当功能学检测结果和镜检结果相悖时,以镜检结果为准。 目前国内大部分做阴道感染诊断的企业产品大多数都是集中在功能学检测上。主要厂家包括AT,BP,DY,WF等。产品为二类获证,产品形态以3-9重多联检为主。总结了几家产品如下表。
5.4 抗原检测 抗原检测,也是一类区分感染源的检测手段,抗原仅会在感染的初期出现,一般在感染2-5天达到顶峰,所以在这一时间段内检测阳性率较高。但在各类阴道感染类疾病的指南/共识中未推荐抗原检测。 下表为市面已获证的几款阴道感染联检产品。
5.5 分子检测 例如阴道毛滴虫病诊治指南(2021修订版)写道核酸扩增试验诊断敏感性和特异性均超过95%。 而在细菌性阴道病诊治指南(2021修订版)则推荐到:分子诊断主要是针对BV病原体中加德纳菌的核酸检测,其敏感度在78%-100%。 同时又在需氧菌性阴道炎诊治专家共识(2021版)则描述为:利用实时荧光定量PCR技术对阴道内乳杆菌属和需氧菌(包括肠杆菌属、链球菌属、葡萄球菌属)的进行检测。 随着深入的了解,貌似国内对于阴道感染病原的检测获证不多(即在做表时,认为有些获证的联检类产品,其并不针对阴道感染)。
遂大致总结了一个表格,希望大家能踊跃交流不断完善信息。 综上所述,目前阴道感染,患病人数广而多,有着高复发,混合感染等特点且疾病类型 多样,致病原复杂。传统检测手段如,镜检,功能学,抗原各有其局限。分子诊断虽然有着快速,特异性高,灵敏度强等优势但从现阶段来总结获证产品较少,且并非联检类产品,而目前获证的小联检类产品并非主要针对阴道感染而是涉及宫颈炎疾病的病原诊断。 因此认为目前临床是需要针对阴道感染类的小联检产品。 例如针对需氧菌阴道炎的B族链球菌+金黄色葡萄球菌+大肠埃希菌 而针对细菌性阴道病的加德纳菌+解脲脲原体+厌氧菌 或者阴道毛滴虫可以和加德纳菌与解脲脲原体组合。 最后针对的外阴阴道假丝酵母菌病由白色念珠菌+热带+光滑假丝酵母菌组成(金属、近平滑备选) 参考文献: 阴道毛滴虫病诊治指南(2021修订版) 中华妇产科杂志 2021 年 1 月第 56 卷第 1 期 需氧菌性阴道炎诊治专家共识(2021版) 中华妇产科杂志 2021 年 1 月第 56 卷第]期 细菌性阴道病诊治指南(2021修订版)中华妇产科杂志 2021 年 1 月第 56 卷第]期 混合性阴道炎诊治专家共识(2021版) 中华妇产科杂志 2021 年 1 月第 56 卷第 1 期 2021年《外阴阴道假丝酵母菌病指南》 |