前言 我国是世界范围内糖尿病人口最多的国家，患病率高达10.9%，算上诊断率和糖尿糖前期的比例，我国有超过一半的人口目前或未来会受到糖尿病的困扰[6]。糖尿病患者群体迫切追求能够精准控糖的高质量生活，迫切需要精准、舒适的血糖监测技术。然而传统指血法只能实现单次有创采血监测，无法满足需求[6]。目前在血糖监测方面微流控芯片凭借其高通量、低消耗、快分析等特点得以应用。通过与不同技术集成，实现无创效果，还可与智能设备连接使得日常血糖管理更加简便。本篇将为大家分享微流控芯片技术是如何实现无创血糖监测[1]。 1 1. 研究背景 1.1 区分一些概念 这里要区分一些常见的概念，避免混淆。 监测和检测？ 监测：含监控和检测，监控描述实时一段过程，检测描述手段和结果。 检测：用指定的技术手段或工具进行目标性能指标的测试，比如用游标卡尺测量某目标尺寸。 所以针对血糖测试，分为单次的采样后的血糖值测试，和持续多次的血糖值测试和结果呈现所形成的血糖监测，即持续血糖监测系统。
图1 糖尿病患者数量和患病率分析 （图来源 理微医疗[2]） 早期的血糖监测基本上采取指尖采血的方式，在给使用者带来痛苦的同时还会有伤口感染的风险。此外传统的血糖监测如生物酶基血糖仪会有较大的局限性，酶的活性高度依赖温度、ｐＨ值等外界环境影响，测得的结果误差较大。所以在减小创伤的同时还需提高监测的精度[1]。
图2：BGM血糖检测流程[2]
图3：BGM市场主要参与者及产品[2]
图4：CGM原理图[2]
图5：智能连续血糖监测系统[3]
图6：产品由传感器套件、发射器套件以及持续葡萄糖监测系统应用程序APP组成[3]。 如图6，这类产品硬件部分一般由两部分组成：插入皮下的葡萄糖传感器微针，以及位于体外（一般是手上臂或腹部等部位）的可穿戴主机。通过葡萄糖传感器检测组织间液中的葡萄糖含量，并通过相应算法转换为血糖浓度，数据可通过低功耗蓝牙、近场通讯等无线通信技术，上传至手机APP及数据库等[6]。
图8：BGM和CGM优缺点对比[2] 截至2021年11月，临床上国内、国外对血糖自我实时监测的标准依然是BGM，CGM只能作为补充[2]。CGM虽然较BGM有诸多优势，但仍有成本较高、仍然有创（易感染）、预热时间长、初期仍然需要指血校准等缺陷[2]。 2 2. 微流控技术实现血糖监测的关键技术--微反应控制 1）微混合技术 微混合器主要分为主动式和被动式两类，主动式混合器一般采用外部施力等手段，可以实现快速组分的完全混合，但工艺流程较复杂；被动式混合器单纯通过液滴驱动或反离子电渗等为动力，仅需依赖混合器自身的几何形状所产生的特殊流动状态达到一定的混合效果。如图9，Hu X 等人利用聚多巴胺涂层的薄磁铁作为液滴操作的移动表面能阱(surface energy trap,SET)并引入磁性数字微流体(magnetic digital microfluidics, MDM)，首次在MDM平台上完成可释放的液滴分配，且该平台与基于介电润湿(electro wetting-on-dielectric,EWOD)的数字微流体系统的功能相匹配，扩展了其在体外监测方面的应用[1]。
图9：移动 SET 支持的 MDM 平台概述[4] 2）微分离技术 微分离常见的方法有色谱法、介电电泳法、重力沉降法等，在血糖监测中实现血样分离、分子筛选与捕获、稀释以及传感器集成等应用。糖化血红蛋白(HbAlc)是临床医疗上比较重要的检测指标，其浓度与疾病治疗有着直接或间接关系，如糖尿病、肾病等。图10，Hossain MDM等人研发出一种传感器与交流场应用微流控装置相结合，用于同时检测血样中的蛋白(Hb)和8 种 HbAlc组分，利用分析参数(Nb等)评估两者检测限。Hb 和HbAlc 的分离和监测不受复杂样品基质的干扰,且该方法可在没有任何生物受体的条件下提供高精度、高选择性、高灵敏度的监测[1]。
图10：Hb和HbA1c传感器的制备和检测方法[5] 当今微型化、集成化和智能化是现代科技发展的重要趋势，而微流控具备精准控制液体流动、低消耗、高通量、快分析等特点，不仅避免有创血糖仪给人们带来的痛苦，还解决了体外检测的精度问题。微流控芯片与传感技术的结合，将血糖分析带入到智能设备中，给人们的检测方式带来极大的便利[1]。 3 3. 完全无创的血糖监测技术方向 目前商业化的血糖监测，主要分为POCT式和贴片式（穿戴式），这两种形式的血糖监测产品均是需要微创型采样，而对于比较火热的可穿戴无创血糖检测赛道，目前为止，还没有任何一款具备无创血糖测量功能的智能手表或可穿戴产品获得FDA或NMPA的授权、批准或许可。 微创型CGM技术的应用，极大地降低了传统的指尖采血或静脉采血检测技术给用户造成的创伤，降低了生理及心理的影响，同时将“点检测”升级为“连续动态监测”。虽然是微创，该类CGM技术依然需要在体内插入微针，造成一定程度的侵害，并存在一定的感染风险。为此，研究人员正在研究无创型的CGM技术。无创型的CGM技术，根据其工作原理的不同，主要包括光学无创CGM技术、电化学无创型CGM技术和基于能量代谢守恒原理的无创CGM技术。无创型的CGM技术完全避免了对患者的创伤，解除了患者天然的畏惧与排斥心理，可以提升使用的长期依从性，消除了潜在的感染风险[6]。 1）基于光学原理的无创CGM技术 基于光学原理的无创CGM技术主要形式是通过特定波长的光源照射人体组织特定区域，并检测照亮区域的光谱，根据光谱特征峰值的变化，计算血糖的浓度信息。由于只需要光学照明和检测，可以做到完全无接触的无创物理检测，不存在检测样本污染检测探头等问题，适合于较为长期的监测，是可穿戴CGM技术的理想形式之一。目前常见的无创光学CGM技术主要包括中、近红外光谱法，拉曼光谱法，光声光谱法等[6]。 如图11所示，Pandy等提出了一系列方法解决了使用拉曼光谱准确测量血糖的关键挑战，引入了非成像光学元件来解决自发拉曼散射强度较弱的问题；此外还将传质建模引入化学计量算法，解决了实际血糖和测量的间质液葡萄糖值之间的生理滞后问题，为低血糖的预测测量提供了工具[6]。
图11：基于拉曼光谱的经皮血糖检测示意图 2）基于电化学原理的无创CGM技术 基于电化学方法的无创CGM技术主要是以泪液、尿液、汗液等外排体液中葡萄糖等物质为检测对象，通过离子电渗驱动主动诱导或者被动收集外排体液，检测体液分析中葡萄糖等物质含量，并根据与体内血糖含量的相关性，推测血糖变化情况，其中基于汗液检测的CGM较多。根据体液取样方式，目前基于电化学方法的无创CGM技术主要包括传感器直接贴附皮肤的柔性电化学传感技术和采用柔性微流控芯片进行样本采样并且多标志分区检测的柔性电化学传感技术[6]。 Chen 等提出了一种通过离子电渗驱动主动诱导外排体液的无创CGM技术（图12），该传感器由柔性的纸质电池贴片和超薄的生物传感器贴片组成，通过打破组织间液过滤和重吸收之间的平衡，从而促进动脉端的血管内血糖再过滤，减少静脉端的重吸收，导至更多的血管内血糖被排出血管，并被输送到皮肤表面，大大提高了汗液内糖分含量与血糖的相关性[6]。
图12：血管内血糖监测的完全无创生物传感器 3）基于能量代谢守恒的无创CGM技术 基于能量代谢守恒技术的血糖监测系统通过计算人体热负荷，对外界做功，与外界发生热交换，如供给其他生化反应的其他途径四个部分的能量，将这些数据综合葡萄糖代谢所产生的总能量和血液中氧的供给水平从而得出血糖浓度[6]。 Zhu等提出了一种代谢热构象法检测血糖浓度的原理，并建立了基于能量代谢守恒的血糖浓度检测数学模型（图13）。
图13 BPNN模型 参考 |
/3 
浙公网安备33010802005999号 
