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Next-generation Sequencing: Emerging Clinical Applications and Global Markets

二代测序：新兴临床应用和全球市场

人类基因组计划（HGP）将DNA测序技术作为一种遗传分析工具，推向了生命科学研究的前沿。HGP严重依赖毛细管电泳的Sanger测序来破译人类基因组中碱基的DNA序列。 

HGP显著提高了DNA测序的效率和成本。在此期间，测序行业进行了整合，形成了一家占主导地位的公司，即Applied Biosystems（现为Thermo
Fisher Scientific）。 

从2005年开始，下一代测序技术的推出从根本上改变了行业的结构，并开辟了令人兴奋的新市场应用。到 2021 年，测序成本已降低到现在可以将复杂的 NGS 检测定价在其他多重基因检测范围内的水平。同时，广泛的HGP后测序相关举措已经确定了临床相关的遗传变异，这些变异可以作为诊断测试策略的基础。基于NGS的液体活检检测方式也正在成为临床实践的前沿。 

由于这些趋势，NGS检测的机会现在是临床应用的前沿和中心。NGS临床市场已在分子诊断行业站稳脚跟，未来具有巨大的商业前景。正如本报告所指出的，现在有相当多的临床实验室正在提供基于NGS的检测服务。对于越来越多的应用，临床益处已在临床实践和大规模前瞻性临床试验中得到证明。 

与此同时，付款人和保险公司正在为这些测试提供更多的保障，进一步增强其商业潜力。 

NGS诊断具有巨大的增长潜力，因此更新BCC Research关于该行业的早期报告尤为及时。

下一代测序（NGS）已成为临床诊断中的一项重要技术。这种声名鹊起是由于许多因素造成的，其中包括：

(1)越来越多地使用精准医学来治疗疾病。

(2)在大规模前瞻性临床试验中展示临床效用。

(3)测序成本稳步下降。

(4)液体活检形式的新兴使用。

图1 NGS的几个独特方面使其成为临床应用的理想技术

NGS通常比现有的诊断方法更准确、更可靠。这可以带来更好的临床结果。例如，NGS可以提高体外受精应用中的妊娠成功率。此外，在罕见的遗传疾病中，NGS可以提高确定分子诊断的成功率。

NGS平台使公司能够在首次启动测试后随着时间的推移扩展疾病/疾病菜单。这种策略已用于生殖健康应用，例如，启动一项测试以最初筛查非整倍体，然后扩大测试范围以包括筛查其他遗传变异。

NGS平台的这些特点为该技术在临床上的应用奠定了坚实的基础。

图2总结了到 2028 年按疾病类别划分的全球临床 NGS 市场。

2022 年全球临床 NGS 市场规模为184 亿美元，预计将以 19.3% 的复合年增长率（CAGR）增长，到 2028 年达到 529 亿美元。

2022 年，非癌症应用占市场的 86 亿美元，预计这一领域将以16.8% 的复合年增长率增长，到2028 年达到 233 亿美元。重要的非癌症应用包括生殖健康、孟德尔（罕见）疾病、复杂疾病和移植诊断。

在生殖健康领域，创新的NGS平台闯了产前检测的样本典范的转变。这种转变是从传统的产前筛查和诊断技术转向无创产前检测（NIPT）。NIPT是一种以安全的方式对孕妇进行筛查的方法，以获得可用于做出重要健康决策的高度可操作的见解。NIPT已经成功地渗透到高危人群细分市场。在未来五年内，预计NIPT将扩大其对平均风险人群的渗透，从而开辟一个巨大的市场机会。

罕见（即孟德尔）疾病领域是NGS平台的一个强大应用领域。罕见病基因组筛查公司30亿公司首席执行官金昌元先生表示，罕见病不同于常见病：“80%的罕见病是由父母遗传的致病突变引起的，而大多数常见病是由各种遗传和环境因素引起的。由于罕见病有7000多种，且缺乏临床确定性，因此应进行WES（全外显子组测序）/WGS（全基因组测序）进行全面的罕见病筛查。因此，罕见病筛查是WES/WGS技术的正确应用领域。

新兴的非癌症应用包括传染病检测，COVID-19 大流行正在为NGS 创造检测机会。2021 年 4 月，拜登政府宣布承诺投入17 亿美元支持对 SARS-CoV-2 变异株的监测，包括病毒基因组测序、基因组流行病学中心和新的生物信息学基础设施。这为未来传染病病原体测序提供了重要的基础设施。

2022 年，癌症应用占市场规模的 98 亿美元，预计该领域将以21.6% 的复合年增长率增长，到2028 年达到 296 亿美元。

癌症筛查和早期检测是一个巨大的新兴市场机会。单癌和多癌种检测都存在机会。这些应用的临床试验正在取得重大进展。

在单癌应用方面，结直肠癌、肝癌和肺癌正在取得重大进展。2020 年12 月，液体活检公司 Inivata 宣布其 InVision LBx 平台将用于iDx-LUNG 计划。iDx-LUNG是一个拥有15,000名患者的项目，旨在确定早期发现肺癌的最佳方法。Inivata 的液体活检平台将用于分析血液样本中 CT 扫描无法确定的人的循环肿瘤DNA （ctDNA）。对于这个例子，在肺癌以及结直肠癌（Guardant Health）和肝癌（Helio
Health）中的其他癌症应用中，临床试验是液体活检在大量患者群体中进行早期检测的机会。
   对于多癌种筛查应用，有几家公司参与了大规模的前瞻性临床试验，包括Grail和Thrive
Earlier Detection（Exact
Sciences）。对于多癌种检测，考虑到检测人群的规模以及假阳性和过度诊断的潜在影响，特异性尤为重要。两家公司都报告了在临床工作中超过 99% 的出色测试特异性。

这些癌症筛查/早期检测液体活检测试的有希望的临床数据有助于验证以下论点，即对于单癌和多癌检测，液体活检将在未来的临床中发挥关键作用。在未来五年内，这个市场应该会迅速扩大，并可能在癌症的检测和治疗方面引入范式转变。早期发现将实现更有效的治疗，挽救生命并降低每位患者的治疗成本。

图3全球下一代测序临床应用市场：按疾病类别（2028年）

图4 按疾病类型划分全球临床NGS市场

2022 年全球临床 NGS 市场总价值为184 亿美元，预计将以 19.3% 的复合年增长率增长，到 2028 年将达到529 亿美元的全球市场价值。

NGS诊断目前的主要应用包括生殖健康（2022年为39亿美元）、孟德尔疾病（2022年为23亿美元）和癌症（2022年为98亿美元）。

NGS 癌症诊断市场预计将以 21.6% 的复合年增长率增长，到2028 年将达到 296 亿美元的全球价值。癌症检测中的临床NGS市场受到新的液体活检形式的推动，包括用于早期癌症筛查和监测的检测，以检测复发或耐药性。

生殖健康领域的 NGS 市场预计将以19.0% 的复合年增长率增长，从2022 年的 39 亿美元增加到 2028 年的111 亿美元。该细分市场的增长主要是由于针对高危妊娠的无创产前筛查测试的成功。预计未来五年将出现平均风险妊娠的市场渗透，进一步推动增长。

BCC Research 预测，孟德尔疾病市场将以 10.8% 的复合年增长率增长，到2028 年全球价值将达到 48 亿美元。孟德尔疾病市场非常适合NGS平台，因为这些疾病具有不同的遗传性质，并且需要能够检查基因组广泛区域的分析技术。

移植诊断市场预计将以 10.3% 的复合年增长率增长，到2028 年将达到 14 亿美元的全球价值。复杂疾病细分市场由心脏病学、代谢/免疫疾病和神经系统疾病的测试组成。

NGS检测工作流程正在不断改进，这有助于推动其在临床应用中的采用。在工作流程上游方面，细胞捕获、样品制备和DNA扩增技术正在取得重大进展。在工作流程下游方面，人工智能/机器学习技术的应用有助于NGS数据的分析和解释。

与捕获和分析游离DNA（cfDNA）相关的新方法也有助于使用这种生物标志物进行诊断。这一趋势很重要，因为cfDNA是基于NGS的液体活检测试中使用的主要生物标志物。由于cfDNA在物理上非常片段化成更小的链，因此其捕获、扩增和分析需要专业知识。

解决这些问题的重要平台包括分析低频 DNA 突变（例如，TakaraBio使用独特分子标签的方法）和分析非常少量的cfDNA（例如，Expedeon 的 TruePrime 平台，用于扩增非常少量的DNA）。

推动市场的第二股力量是克服组织活检局限性的临床需求。除了使患者有时面临严重副作用的风险外，组织活检通常对患者来说是痛苦的。此外，对于某些应用，例如在某些肺癌、乳腺癌和结直肠癌的情况下，无法进行组织活检。

基于NGS的液体活检代表了上述问题的优雅解决方案，因为它是非侵入性的，这意味着它的副作用风险很小（如果有的话），并且在组织活检不切实际时有效。因为，原则上，液体活检是理想的，它的主要挑战是开发一个实用的工作流程，一个坚实的临床证据，证明液体活检能提供更好的患者预后，并得到医学界和付款人的接受/认可。

个性化癌症医学的目标是实时监测肿瘤的基因组变化，并修改治疗策略以改善患者的预后。组织或液体形式的NGS检测通过提供实时选项来监测肿瘤的基因组成，有助于实现这一目标。旨在发现与肿瘤发生和发展的遗传联系的大规模研究项目正在产生有前途的生物标志物，可以为其设计测序测试。此外，癌症药物与组织/肿瘤无关标记的新监管途径将有助于推动测序等基因分析技术的发展。

医学界对NGS的支持不断增加，有助于推动市场增长。在无创产前检测（NIPT）方面，主要医学会已认可将基于NGS的NIPT用于高危孕妇。对于癌症或移植医学的其他市场，越来越多的临床证据对于获得未来主要利益相关者对NGS诊断的支持非常重要。

最后，临床测序正在进入具有巨大潜在市场的细分市场，包括一般性风险的NIPT、无症状人群的早期癌症筛查、高危人群的早期癌症筛查和癌症复发监测。这些应用具有巨大的潜在市场规模，临床测序通过大型前瞻性临床试验和专业协会的建议越来越受到关注。

直到最近，批量测序方法还用于确定DNA和RNA序列，该方法用于确定样本中所有细胞的遗传物质数量。这种方法使得很难确定哪些特定细胞含有靶标，尽管它有助于识别不同治疗的可能靶标。这类似于研究整个森林，而不是研究单棵树。单细胞测序彻底改变了以更高分辨率检查单个细胞的能力，这提高了我们对肿瘤样本中各种细胞类型的差异和功能的理解。这些因素正在推动市场采用和收入。