《自然》子刊: 罕见疾病的新生儿基因组筛查综述

在过去的十年中，无偏见的基因组测序已经革新了罕见疾病的诊断。研究项目，如Care4Rare、破译发育障碍研究、10万基因组计划、未确诊疾病网络和孟德尔基因组学中心，已经为数千个家庭提供了基因诊断。随着测序成本的下降，解读能力的提高和报告速度的加快，采用罕见病筛查方法变得越来越可行。

目前，基因组检测仅为30-50%的疑似罕见遗传病患者提供诊断。技术进步，如长读测序和光学基因组图谱，再加上多组学方法，将继续推动诊断实践的发现和改进。然而，实施问题，如不公平的检测机会，仍然是改善结果的主要障碍。许多罕见疾病的精准治疗目前只能通过大型学术中心获得，限制了获取。即使诊断出了可治疗的疾病，面对不可逆转的器官损伤，仍然可能无法避免灾难性的结果。因此，越来越多的人呼吁采用筛查方法，结束诊断和治疗过程，改善罕见疾病的结果。

筛查方案目的是在疾病的早期阶段确定风险增加的无症状个体，以便采取预防措施或治疗，预示着“精准公共卫生”时代的到来。成功的NBS规划目前在许多国家实施，比如足跟血测试，一些NBS的项目还包括使用听觉脑干反应进行听力测试，以及身体检查和脉搏血氧仪来检测先天性心脏病。基因检测传统上被保留为二级检测，用于确认诊断，但现在开始作为一级检测纳入NBS，如脊髓性肌萎缩症的检测。将新疾病纳入NBS规划的标准通常基于1968年首次引入的Wilson和Jungner筛查原则(如下图)。经典原则主要侧重于疾病和测试标准，但规划和系统问题(有效的基础设施、协调和整合、可接受性、成本效益以及质量和性能管理)的重要性日益重要。

目前被认为可治疗的罕见病中，只有不到5%被纳入NBS规划，而且随着新疗法数量的不断增加，这一差距正在扩大。基因组筛查可以同时筛选更广泛的疾病，可能包括数百种心脏、内分泌、血液、免疫、神经和骨骼疾病以及儿童癌症易感综合征。此外提供了灵活性，可以以最低的成本快速引入对新疾病的筛查。还克服了目前的一些限制，检测性能不受早产或疾病的影响。基因组数据还可以被重新访问，在整个一生中使用，为临床护理提供信息。存储的基因组数据可用于提供更多的筛查，与其他类型的医疗保健数据相结合，为研究、改进罕见疾病的诊断和治疗提供丰富的资源。

挑战可能来自筛选测试本身、随后的调查和治疗，可能包括心理困扰、经济压力和身体不适。筛查规划还会增加服务负担和总体成本，以及重新分配资源，从而损害卫生保健系统。纳入基因组测序将对现有NBS途径的每一步提出额外的要求。需要大量的基础设施来提供知情的父母同意和参与；以低成本和高速度对大量基因组进行测序数据解释的问题:不同的外显率和表现度等；需确认筛查结果和需要复杂多学科护理的无症状婴儿数量大量增加；不确定结果对亲子关系和家庭关系的影响；确保公平获得新生儿基因组筛查，以及数据解释方面的公平结果和获得下游医疗服务；基因组数据与医疗记录的集成，可重复访问，同时保持隐私和安全性，并确保适当的性能监测和评估。

现有NBS程序需要改变的程度、不可避免的危害和成本都将与方案设计直接相关。例如，将分析局限于严重但可治疗的儿童疾病的致病变异将产生相对较少的筛查结果，反之亦然。此外，方案设计应反映更广泛的保健系统情况，保险问题以及获得确证性检测和治疗的机会构成了额外的道德和实际挑战。确定gNBS所有潜在利益和危害的大小将是为政策决策提供信息的关键。

2010年，美国基因组医学和公共卫生新生儿测序(NSIGHT)联盟的成立。已经开始解决有关测试设计和性能、诊断产量、临床效用和成本效益以及家长和保健提供者的意见和关切等重要问题。公众的观点，对gNBS的态度是相对积极的。大多数参与者(>70%)对可治疗的儿童期发病疾病信息感兴趣，而相当大比例的参与者对接受不可治疗的儿童期发病和成人发病疾病的结果感兴趣。卫生专业人员的观点则更为谨慎，他们认为gNBS目前不合适，但在未来10年内最终会实现。同样，全球基因组学与健康联盟、欧盟新生儿筛查专家网络、欧洲人类遗传学学会以及荷兰、意大利和美国的专业机构的立场声明都敦促谨慎行事。

NBS在人口规模上进行，无需或很少需要专业人员对数据进行审查，结果在几天内可用。一些研究小组已经利用专家意见制定了基因和疾病清单，用于设计虚拟gNBS面板。所使用的决策框架将不同的重点放在分析和临床有效性、发病年龄、外显率、治疗效果和可接受性上，反映了现有NBS计划使用的标准。根据不同的标准(例如，主要关注临床有效性或可治疗性)，专家评估最终得出了388至954个基因的清单。

gNBS的表现与标准NBS和诊断性WGS进行了比较。结果显示，外显子组测序不适合单独作为主要筛查方法，但可以作为第二级测试减少假阳性结果。外显子组测序NBS流程将在加利福尼亚每年50万新生儿中产生8000个假阳性，而标准的NBS程序产生1362个假阳性。

BabySeq是一项随机试验，筛选了127名健康新生儿和32名危重新生儿的混合队列。父母们接受了954种可治疗和不可治疗的儿童发病或儿童可采取行动的疾病的检测，以及成人发病癌症易感性综合征的五个基因的携带。在接受检测的159名新生儿中，15名(9.4%)被确定为有儿童期发病风险，3名(3.5%)有成人发病风险。

对来自两个试验组的519名父母的调查没有显示出对家庭有任何持续的负面心理社会影响。结果公布三个月后，家长的态度基本上是积极的。大多数人报告说，他们非常有兴趣获得有关儿童(86.6%)或成年(84.6%)发病的可预防、治疗或治愈疾病的信息。

除了评估gNBS的性能并将其与传统筛查和诊断方法进行比较之外，重要的是要使用标准化措施确定结果的临床有效性和效用，以便在疾病和保健环境中进行比较。评估长期疗效，如生存和预防残疾至关重要，且需要随机试验或历史对照作为比较。研究应探索实际的解决方案，以实现基因组数据重复访问，平衡安全存储和隐私与有效的医疗保健系统集成。

证明成本效益是另一个关键组成部分，基因组测序以及精准治疗的高成本，引起了人们对整体卫生保健系统成本的合理担忧。评估NBS成本效益的方法有难度，包括对罕见病患者的健康结果和医疗保健成本的不完全了解。卫生经济模型中使用的方法、数据来源和假设的差异可能导至对成本效益的评估大相径庭。对基因组测试价值的更广泛的评价，包括患者和家庭的观点，还有社会因素，应该被考虑。

从卫生保健系统的角度来看，优先事项是评估gNBS模型的可行性和可接受性。将需要对现有工作人员，特别是助产士、产科医生和儿科医生进行教育和培训，并应使用标准化框架进行设计、提供和评估。从实验室的角度来看，有必要获得关于gNBS工作流程性能的准确的数据，包括成功提取DNA的数据、人工管理要求和及时交付结果的比例。可接受性需要从家庭、卫生专业人员和社会的角度进行评估，需要广泛参与，告知、共同设计，然后评估所实施的模型。可能需要更大规模的研究来提供关于可接收性的准确信息。

大规模gNBS研究需要具体考虑公平问题，并有目的地设计、部署和评估战略，以优化公平结果，否则就有可能加剧现有的卫生不公平。例如，尽管在线提供决策支持很有吸引力，为满足不同社会经济和语言群体的需求，将需要多种其他传递信息的手段。对于代表性不足的人群，临床和群体基因组数据都很稀少，筛查结果的公平性也存在合理的担忧。需要考虑整个途径的公平问题，包括确保所有人不论地理位置或经济手段如何都能获得治疗。最后必须考虑到全球范围内的公平性，以及gNBS计划拉大高收入国家与中低收入国家成果差距的可能性。

基因组测序有可能从一种高度专业化的测试转变为在人群水平上可用的健康职业资源。以循证、公平和可持续的方式实现对新生儿的益处，将需要从大型队列中生成关于结果的高质量数据，并承诺长期监测筛查规划的有效性。虽然在不同的卫生保健环境中试验了不同的方法，但重要的是要分享实施的实际经验，并合作建立最佳做法，例如，在确定关键的结果衡量标准和要筛选的基因panel。最终，广泛实施gNBS将需要令人信服地证明个人和社会效益。