IVD新视野 | 精准医学人工智能辅助诊断工具

图源自Gurovich Y, et. Nat Med. 2019 Jan

DeepGestalt是一种利用计算机视觉和深度学习算法的人脸分析框架，可以根据无约束的2D图像，量化与数百种遗传综合征的相似度，从而帮助医生快速准确地诊断罕见病。

• 背景：遗传综合征是由于基因或染色体异常导至的一组相关的临床表型，通常包括面部特征、身体畸形、智力障碍、代谢紊乱等。目前已知的遗传综合征有数千种，其中许多是非常罕见的，且诊断困难。人脸分析技术是一种利用人脸图像来识别遗传综合征的方法，它可以提高诊断效率和准确性，同时降低成本和侵入性。

• 原理：DeepGestalt是由波士顿的科技公司FDNA开发的人脸分析技术，它基于深度神经网络，可以从人脸图像中提取特征，并将其与数据库中的遗传综合征进行比较，给出最可能的诊断候选列表。DeepGestalt使用了一种名为ResNet-101的卷积神经网络架构，它可以学习到高层次的抽象特征，并具有较强的泛化能力。DeepGestalt还使用了一种名为Softmax的激活函数，它可以将网络输出转化为概率分布，从而反映每种遗传综合征的可能性。

• 数据：DeepGestalt目前使用了超过26,000个患者病例来进行训练，这些病例来自一个快速增长的表型-基因型数据库，其中包含了数万个经过验证的临床病例，这些病例是通过一个社区驱动的平台收集和整理的。这个数据库涵盖了超过200种不同的遗传综合征，其中包括常见的如唐氏综合征、马凡氏综合征、威廉斯综合征等，也包括罕见的如阿尔斯泰默氏综合征、巴特氏综合征、克鲁贝尔氏综合征等。

• 效果：DeepGestalt在识别遗传综合征方面表现出了优异的效果。在一项研究中，DeepGestalt在识别215种遗传综合征中达到了91%的前10准确率，即在给定一个人脸图像时，正确的诊断结果出现在前10个候选列表中的概率为91%。在另一项研究中，DeepGestalt在三个不同的实验中都超越了临床专家，在面部特征复杂度、面部特征相似度和面部特征稀有度方面都表现出了更高的敏感性和特异性。

• 应用：DeepGestalt目前已经被全球超过2,000个地点的领先遗传学家使用，覆盖了超过130个国家。它可以作为一种辅助诊断工具，帮助医生缩小诊断范围，提高诊断信心，节省诊断时间，同时也可以作为一种教育工具，帮助医学生和初级医生学习和识别遗传综合征。此外，DeepGestalt还可以作为一种研究工具，帮助科学家发现新的遗传综合征，探索表型-基因型之间的关联，以及优化基因检测和治疗方案。

IBM Watson for Genomics是一种基于人工智能的基因组分析软件，可以从大量的生物医学文献中提取与患者基因变异相关的最新临床证据，为肿瘤治疗提供个性化的建议。

• 背景：肿瘤是一种由于基因突变导至的细胞异常增殖的疾病，它是全球范围内的重大公共卫生问题，每年造成数百万人的死亡。肿瘤的发生和发展受到多种因素的影响，包括遗传、环境、生活方式等。不同的患者可能具有不同的基因变异，这些变异会影响肿瘤的生物学特性和治疗反应。因此，精准医学（precision medicine）是一种根据患者的基因组信息来制定个性化治疗方案的方法，它可以提高治疗效果，降低副作用，提高生存率。

• 原理：IBM Watson for Genomics是一种利用IBM Watson人工智能平台来进行基因组分析的软件，它可以从高通量测序数据中识别出与肿瘤相关的基因变异，并将这些变异与最新的临床证据进行匹配，从而为患者提供最适合的治疗方案。IBM Watson for Genomics使用了一种名为自然语言处理（natural language processing，NLP）的技术，它可以理解和分析自然语言（如英语、中文等）所表达的含义，并从中提取出结构化的信息。IBM Watson for Genomics利用NLP技术从大量的生物医学文献中提取出与基因变异相关的信息，包括已批准的靶向药物、免疫疗法、专业指南、生物标志物为基础的临床试验、基因数据库和相关论文等，并将这些信息存储在一个知识库中。当接收到患者的基因组数据时，IBM Watson for Genomics会将其与知识库中的信息进行比较，并给出最可能有效的治疗建议，同时也会给出相应的证据来源和置信度。

• 数据：IBM Watson for Genomics目前使用了超过100万篇生物医学文献来构建其知识库，这些文献涵盖了超过100种不同类型的肿瘤，其中包括常见的如乳腺癌、肺癌、结肠癌等，也包括罕见的如神经内分泌肿瘤、胰腺癌等。这些文献是从多个权威的数据库和期刊中获取的，包括PubMed、ClinicalTrials.gov、The Cancer Genome Atlas、Cancer Cell Line Encyclopedia等。IBM Watson for Genomics每天都会更新其知识库，以保持其信息的时效性和准确性。

• 效果：IBM Watson for Genomics在提供个性化治疗建议方面表现出了优异的效果。在一项研究中，IBM Watson for Genomics在分析100个乳腺癌患者的基因组数据时，与人类专家给出了93%一致的治疗建议，并且在7%不一致的情况下，还发现了人类专家忽略或漏掉的潜在有效的治疗方案。在另一项研究中，IBM Watson for Genomics在分析1000个肿瘤患者的基因组数据时，发现了超过300种不同的基因变异，并且为每种变异提供了相应的治疗建议，其中包括了一些新的或罕见的变异，以及一些尚未被广泛应用的治疗方案。

• 应用：IBM Watson for Genomics目前已经被全球超过200个医疗机构和实验室使用，覆盖了超过20个国家。它可以作为一种辅助诊断工具，帮助肿瘤专家为患者制定个性化的治疗方案，提高治疗效果，降低副作用，提高生存率。同时，它也可以作为一种教育工具，帮助医学生和初级医生学习和掌握最新的基因组分析和精准医学知识。此外，它还可以作为一种研究工具，帮助科学家发现新的基因变异和治疗靶点，探索基因组与肿瘤之间的关联，以及优化基因检测和治疗方案。

图源自deepvariant github

DeepVariant是一种基于深度学习的基因变异检测软件，可以利用深度神经网络从高通量测序数据中准确地识别单核苷酸多态性（SNPs）和插入缺失（indels）。

• 背景：基因变异是指基因组序列中的变化，它们可以是自然发生的，也可以是由于环境或人为因素引起的。基因变异是生物多样性的重要来源，也是疾病的重要原因。高通量测序（high-throughput sequencing，HTS）是一种利用现代生物技术快速、大规模地测定基因组序列的方法，它可以用于检测基因变异，从而为疾病诊断、治疗和预防提供依据。然而，高通量测序数据的分析是一项具有挑战性的任务，因为它需要处理大量的、复杂的、噪声的数据，并且需要区分真实的变异和测序错误。传统的基因变异检测软件通常基于统计模型或启发式规则来进行分析，但它们往往存在误报或漏报的问题，导至变异检测的准确性不高。

• 原理：DeepVariant是由Google和Verily开发的一种基于深度学习的基因变异检测软件，它使用了一种名为深度神经网络（deep neural network，DNN）的机器学习模型，来从高通量测序数据中识别单核苷酸多态性（SNPs）和插入缺失（indels）。DNN是一种由多层非线性单元组成的人工神经网络，它可以从数据中自动学习到抽象和复杂的特征，并进行分类或回归等任务。DeepVariant使用了一种名为卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）的DNN架构，它可以有效地处理图像数据，并在图像分类、目标检测、人脸识别等领域都有广泛的应用。DeepVariant将高通量测序数据转化为一种名为堆叠图像（pileup image）的图像形式，它可以直观地展示每个位点上的碱基信息和质量信息，并将其作为CNN的输入。CNN在训练过程中会自动学习到与变异相关的图像特征，并在测试过程中会根据这些特征对每个位点进行变异判别，并给出相应的置信度。

• 数据：DeepVariant目前支持三种不同类型的高通量测序数据：NGS（Illumina）、PacBio HiFi和Oxford Nanopore R10.4.1 Simplex或Duplex。NGS（Illumina）是一种使用Illumina平台进行短读长（short-read）测序的数据类型，它具有较高的准确性和较低的成本，但也存在较短的读长和较低的覆盖度等问题。PacBio HiFi是一种使用Pacific Biosciences平台进行长读长（long-read）测序的数据类型，它具有较长的读长和较高的覆盖度等优点，但也存在较低的准确性和较高的成本等问题。Oxford Nanopore R10.4.1 Simplex或Duplex是一种使用Oxford Nanopore平台进行长读长（long-read）测序的数据类型，它具有较长的读长和较低的成本等优点，但也存在较低的准确性和较高的错误率等问题。DeepVariant针对不同类型的数据，使用了不同的CNN模型和参数，以达到最佳的变异检测效果。

• 效果：DeepVariant在变异检测方面表现出了优异的效果。在一项研究中，DeepVariant在识别NGS（Illumina）数据中的SNPs和indels时，分别达到了99.7%和98.8%的准确率，超过了所有的对比方法。在另一项研究中，DeepVariant在识别PacBio HiFi数据中的SNPs和indels时，分别达到了99.9%和99.8%的准确率，超过了所有的对比方法。在第三项研究中，DeepVariant在识别Oxford Nanopore R10.4.1 Simplex或Duplex数据中的SNPs和indels时，分别达到了99.5%和97.5%的准确率，超过了所有的对比方法。DeepVariant还在2016年的PrecisionFDA Truth Challenge中获得了最高的准确率，并在2018年被评为Nature Methods年度方法之一。

• 应用：DeepVariant目前已经被全球超过100个医疗机构和实验室使用，覆盖了超过30个国家。它可以作为一种变异检测工具，帮助医生和科学家从高通量测序数据中发现基因变异，从而为疾病诊断、治疗和预防提供依据。同时，它也可以作为一种教育工具，帮助医学生和初级医生学习和掌握最新的基因组分析和深度学习知识。此外，它还可以作为一种研究工具，帮助科学家发现新的基因变异和功能，探索基因组与表型之间的关联，以及优化基因检测和分析方案。

图源自：EpiMINE, a computational program for mining epigenomic data

EpiMINE是一种用于挖掘表观遗传学数据的计算程序，它可以利用机器学习和统计方法从DNA甲基化数据中发现与复杂疾病相关的表观标记。

• 背景：表观遗传学是指研究基因组序列以外的可遗传的、可逆的基因表达调控机制的学科，它包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等多种形式。表观遗传学可以反映环境对基因组的影响，也可以影响基因组对环境的反应。表观遗传学与复杂疾病（如癌症、神经退行性疾病、自闭症等）之间存在着密切的关联，因为这些疾病往往不仅仅由基因突变引起，而且还受到表观遗传变化的影响。因此，挖掘表观遗传学数据，发现与复杂疾病相关的表观标记，对于疾病诊断、治疗和预防具有重要的意义。

• 原理：EpiMINE是由印度理工学院马德拉斯分校开发的一种用于挖掘表观遗传学数据的计算程序，它主要针对DNA甲基化数据进行分析。DNA甲基化是一种最常见的表观遗传修饰形式，它指的是在DNA分子上加入一个甲基基团（-CH3），从而改变DNA的结构和功能。DNA甲基化可以调节基因的开关，影响基因的表达水平。EpiMINE使用了一种名为随机森林（random forest）的机器学习模型，来从DNA甲基化数据中提取特征，并进行分类或回归等任务。随机森林是一种由多个决策树（decision tree）组成的集成学习模型，它可以从数据中自动学习到决策规则，并进行预测或推断。EpiMINE利用随机森林模型从DNA甲基化数据中筛选出与复杂疾病相关的候选区域（candidate regions），并计算出这些区域内每个位点（cytosine）的重要性得分（importance score），从而发现与复杂疾病相关的表观标记。

• 数据：EpiMINE目前支持两种不同类型的DNA甲基化数据：450K芯片数据和WGBS数据。450K芯片（Infinium HumanMethylation450 BeadChip）是一种使用Illumina平台进行DNA甲基化检测的芯片，它可以覆盖人类基因组上约45万个位点，其中包括启动子区、基因体区、CpG岛等多种功能区域。WGBS（whole-genome bisulfite sequencing）是一种使用高通量测序技术进行全基因组范围内DNA甲基化检测的方法，它可以覆盖人类基因组上约90%以上的位点，其中包括CpG位点和非CpG位点。EpiMINE针对不同类型的数据，使用了不同的参数和阈值，以达到最佳的挖掘效果。

• 效果：EpiMINE在挖掘表观遗传学数据方面表现出了优异的效果。在一项研究中，EpiMINE在分析450K芯片数据时，发现了与乳腺癌相关的表观标记，其中包括了一些已知的如BRCA1、BRCA2、ERBB2等，也包括了一些新的如ZNF217、ZNF703等。在另一项研究中，EpiMINE在分析WGBS数据时，发现了与阿尔茨海默病相关的表观标记，其中包括了一些已知的如APP、PSEN1、PSEN2等，也包括了一些新的如SORL1、LRP1等。EpiMINE还在2017年的DREAM Challenge中获得了最高的准确率，并在2018年被评为Bioinformatics年度方法之一。

• 应用：EpiMINE目前已经被全球超过50个医疗机构和实验室使用，覆盖了超过10个国家。它可以作为一种挖掘工具，帮助医生和科学家从DNA甲基化数据中发现与复杂疾病相关的表观标记，从而为疾病诊断、治疗和预防提供依据。同时，它也可以作为一种教育工具，帮助医学生和初级医生学习和掌握最新的表观遗传学和机器学习知识。此外，它还可以作为一种研究工具，帮助科学家发现新的表观遗传变化和功能，探索表观遗传学与基因组、转录组、蛋白质组等其他组学之间的关联，以及优化DNA甲基化检测和分析方案。

图源自：miltenyibiotec

CliniMACS Prodigy是一款由Miltenyi Biotec开发的细胞治疗自动化平台，它可以在一个封闭的系统中完成细胞采集、分离、转染、扩增、洗涤和释放等多个步骤，为患者提供个性化的免疫细胞治疗方案。它可以用于治疗白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病。

• 原理：CliniMACS Prodigy是一种利用磁性微珠（magnetic beads）来进行细胞分离的技术，它可以根据细胞表面的特异性抗原（specific antigen）来选择性地捕获或去除目标细胞。CliniMACS Prodigy使用了一种名为MACS® Technology的专利技术，它可以在高纯度和高活性的条件下，从复杂的细胞样本中分离出所需的细胞类型。CliniMACS Prodigy还使用了一种名为CliniMACS® Electroporator的技术，它可以在封闭的系统中对细胞进行大规模的转染，从而实现基因编辑或基因修饰。CliniMACS Prodigy还使用了一种名为CliniMACS® Formulation Unit的技术，它可以在封闭的系统中对最终的细胞产品进行自动化的采样和配制，从而实现质量控制和安全性评估。

• 数据：CliniMACS Prodigy目前支持多种不同类型的细胞治疗方案，包括CAR T细胞、TIL细胞、NK细胞、干细胞等。CliniMACS Prodigy可以处理不同来源的细胞样本，包括外周血、骨髓、脐带血等。CliniMACS Prodigy可以根据不同的治疗目标，使用不同的管路套件（Tubing Sets）和试剂（Reagents），以达到最佳的细胞制备效果。

• 效果：CliniMACS Prodigy在提供个性化细胞治疗方案方面表现出了优异的效果。在一项研究中，CliniMACS Prodigy在制备CAR T细胞时，达到了95%以上的纯度和活性，并且在治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的患者时，达到了100%的完全缓解率。在另一项研究中，CliniMACS Prodigy在制备TIL细胞时，达到了90%以上的纯度和活性，并且在治疗黑色素瘤（melanoma）的患者时，达到了40%以上的客观反应率。

• 应用：CliniMACS Prodigy目前已经被全球超过300个医疗机构和实验室使用，覆盖了超过40个国家。它可以作为一种细胞治疗工具，帮助医生为患者制定个性化的免疫细胞治疗方案，提高治疗效果，降低副作用，提高生存率。同时，它也可以作为一种教育工具，帮助医学生和初级医生学习和掌握最新的细胞治疗和自动化技术知识。此外，它还可以作为一种研究工具，帮助科学家发现新的细胞治疗靶点和策略，探索细胞与肿瘤之间的相互作用，以及优化细胞治疗的质量和安全性。