1 注册资料-非临床资料 根据122号令的要求，非临床资料主要包括3.1章节目录、3.2产品风险管理资料、3.3体外诊断试剂安全和性能基本原则清单、3.4产品技术要求及检验报告、3.5分析性能研究、3.6稳定性研究、3.7阳性判断值或参考区间研究、3.8其他资料一共八个部分。其中3.2可以参考0316行标，3.3有官方出具的模板，3.4技术要求基本上就是主要原材料、工艺以及参考品形成的一个文件，所以重点还是3.5-3.8部分的内容。 其中分析性能研究更是重中之重，这部分的资料完全是基于产品研发实验，写各个部分资料的过程，就是把研发完成的各种实验，按照要求放在相对应的资料里面。当然这是一种非常理想的状态，可能一个很成熟的项目是可以达到这种境界的，但是实际情况是，研发实验很可能并不能满足把注册资料填充完整的要求，这才是最常见的情况，所以才会有后续的一个发补。如果我们提前从注册要求入手，结合自己的产品情况，再来设计研发实验，这样的一个顺序才能最小可能的减少发补的情况，对法规和指导原则有一定的认识，其实才是研发设计开发的开始。 对于研发实验和注册资料的关系，可以参考下图所示，我们需要根据法规、指导原则等要求，搭建出性能验证的框架，用于指导实验，同时实验还需要结合临床需求和技术平台，最终完成后，实验方案、报告、数据整理形成注册资料；基于实验的记录等文件，形成设计开发文档。
那么按照这样的思路，让我们回到122号令的原文中，三、非临床资料（五）分析性能研究中提到“体外诊断试剂的分析性能评估主要包括样本稳定性，适用的样本类型，校准品的量值溯源和质控品的赋值，准确度/正确度，精密度，包容性，空白限、检出限及定量限，分析特异性，高剂量钩状效应，测量区间及可报告区间，反应体系，可用性等项目的研究资料，应当采用多批产品进行性能评估。” 性能评估所包含的内容现在就可以确认了。 原文中还提到“申请人应当在原材料和生产工艺经过选择和确认、质量管理体系得到有效控制并且保证产品质量稳定的基础上，进行产品的分析性能评估。”所以，虽然主要原材料和生产工艺研究资料在非临床资料的第八部分，但是这两部分研究是第一步需要进行的，有了完整确定的检测系统，进行了产品转化纳入质量受控范围内，生产的产品可以用来进行性能评估。这也就决定了，性能评估实验，更关注的应该是样本的情况，而主要原材料和生产工艺更关注的是试剂的情况。 以上两个部分的内容，基本上就把性能研究资料需要研究的内容以及研究的时间点给交代了，剩下的关键就是如何设计实验，可以满足要求。每个项目用的方法学、样本类型、预期用途等各不相同，但是实验设计的时候，需要确认的核心问题就是，样本、试剂、仪器、判读标准。 从样本的角度考虑 首先所用的样本应该满足实验的要求，比如准确度实验，样本就必须涵盖所有的预期检测范围，还需要考虑到样本浓度范围、型别的影响等；如果无法使用临床真实样本，是需要说明理由，并且需要进行模拟样本可以代替临床真实样本的研究。样本信息要清晰的体现在注册资料里面，如果使用临床样本，样本来源，检测方法，处理方式等都要明确，如果使用模拟样本，制备和定值的过程也要写清楚。 对于试剂的考虑 由于性能评估是在原材料和生产工艺经过选择和确认、质量管理体系得到有效控制并且保证产品质量稳定的基础上，所以使用的应为原材料和生产工艺经过选择和确定后，在有效质量管理体系下生产的体外诊断试剂产品，注意考虑是否需要多批次研究即可。 对于仪器的考虑 122号令的原文中提到“如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。”所以对于仪器的考虑，如果适用于不同机型需要提供相应机型的性能研究资料，如果适用的机型较多，可以参考《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则（2022年第36号）》对于不同适用机型研究的描述：“如果试剂适用不同的机型，需要在不同机型上分别进行分析性能评估。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。” 对于判读标准的考虑 建议根据不同的实验内容个性化的设置。性能评估对于判读标准的设定相对简单一些，比如准确度满足要求，精密度的CV值满足要求等，但是主要原材料研究这一部分对于判读标准的设定就需要结合产品的技术原理，根据实验的步骤，设定合理的标准，比如在样本提取阶段，可能更关注样本的浓度、纯度、完整度等，这些对整个检测流程影响较大的关键点；如果涉及到文库制备，就需要考察文库浓度和质量，片段长度和分布等关键点。 最终提交的注册资料其实就是按照逻辑，把实验方案、报告、数据清晰明了的呈现出来即可。如果目前还在项目的前期研究阶段，我们也可以根据法规指导原则整理出实验目录的一个框架，如下图所示的这种目录形式，这样既有助于后续整理资料，又能帮助我们清楚的看到实验是否完整满足要求。
2 总 结 以上仅仅是针对注册资料非临床部分内容的一个梳理，在写的过程中，感觉自己想写的内容越来越多，注册资料和研发实验，研发实验和设计开发文档，而且每一部分的性能评价都可以展开说。后续可能结合不同类型产品的指导原则展开说一下各部分的性能研究实验如何设计。这次先分享这些。 |
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