JAMA Oncology | 前瞻性多中心研究证实常艾克可用于结直肠癌MRD检测 ...

2023-4-26 09:34| 编辑: 归去来兮| 查看: 1737| 评论: 0|来源: 小桔灯网

摘要: 循环肿瘤DNA甲基化在I-III期结直肠癌中的潜在临床应用

近日，JAMA Oncology（IF 33）上刊载了由复旦大学附属肿瘤医院蔡国响教授团队、上海交通大学医学院附属仁济医院王争教授团队等联合鹍远生物的重要科研成果^[1]：“Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation（循环肿瘤DNA甲基化检测用于I-III期结直肠癌MRD早期发现及复发风险分层）”。

该研究是国际上首个应用基于PCR的血液ctDNA多基因甲基化技术于结直肠癌复发预测和复发监测的多中心研究，提供了一个与现有MRD检测技术方法相比性价比更高的技术路径和解决方案，有望大大提高结直肠癌复发预测和监测的临床使用普及率，并显著改善病人的生存期和生存质量。该研究也得到了期刊及编辑们的高度评价，列为本期重点推荐论文，并邀请了来自西班牙的Juan Ruiz-Bañobre教授和美国的Ajay Goel教授进行点评。美国著名的生物医药专业媒体GenomeWeb也对本研究进行了报道。

文章发表在JAMA Oncology

结直肠癌（CRC）位列世界癌症相关死亡的第二位^[2]，5年生存率仅60%^[3]，复发率相对较高。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测已成为肿瘤领域的诊疗新热点^[4-5]，现有研究多聚焦基于高通量测序技术(NGS)的ctDNA突变，其流程复杂、周期长、成本较高^[6]，普适性略有不足。

本研究基于鹍远生物自主研发的CRC多基因甲基化检测技术ColonAiQ^®常艾克^®，在前期研究基础上（2021年发表于Gastroenterology杂志）^[7]，进一步充分证实了循环肿瘤DNA甲基化在I-III期结直肠癌中的潜在临床应用——复发风险分层、指导治疗决策和早期复发监测等，为这一无创血液筛查和监测技术纳入临床实践提供一定参考依据，并有望成为一个新的兼具灵敏度、时效性和经济性，惠及众多结直肠癌患者的MRD检测新指标。

▸术后1个月（POM1），ctDNA阳性患者复发风险是阴性患者的17.5倍。若ctDNA和癌胚抗原（CEA）联合检测，则阳性与阴性的复发风险比（HR）为19.0 (P < 0.001)。

▸接受不同辅助治疗周期/强度的患者，ctDNA均与其预后显著相关，且辅助治疗后ctDNA阳性的复发风险是阴性的13.8倍(P < 0.001)。

▸根治性治疗后(HR，20.6; P < 0.001)及后续随访监测过程中(HR，68.8; P < 0.001)，ctDNA阳性者相较阴性的无复发生存（RFS）率更低。ctDNA分析可比影像学诊断最多提前20个月提示肿瘤复发。

研究方法

本研究最终纳入299名R0切除的I-III期结直肠癌患者，并采集术前（7天）、术后1个月及辅助治疗（ACT）后随访各时点（间隔3个月）的血液样本合计1228份。主要研究终点为RFS。

图1 患者招募分组流程

重要研究结果

1、 POM1：ctDNA可预测CRC患者的复发风险

➣ ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性（HR，17.5；P<0.001）（图2）。其预测复发的灵敏度为78.0%，特异度90.2%，并在不同分期的肠癌中都保持稳健。

➣ ctDNA预测复发的性能优于CEA。

➣ ctDNA和CEA联合检测可提高预测复发的性能（AUC=0.849），优于ctDNA（AUC=0.839）和CEA（AUC=0.623），且阳性患者相较而言预后更差（HR，19.0；P<0.001）。

图2 POM1时的血浆ctDNA状态以预测CRC的复发

（Kaplan-Meier生存分析，以POM1时的ctDNA状态分层。ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性患者（HR，17.5；95% CI，8.9-34.4；P＜0.001）。）

2、 POM1：ctDNA可实现复发风险分层，指导治疗决策，避免过度治疗

研究团队将III期CRC患者依据临床复发风险评估（高风险（T4/ N2）和低风险（T1-3N1））和辅助治疗周期（3/6个月）划分为不同亚组。

ctDNA阳性：

➣ 高风险人群中，接受6个月辅助治疗的患者复发风险更低；

➣ 低风险人群中，辅助治疗周期与患者复发风险间无显著相关；

ctDNA阴性：

➣ 无论临床复发风险与辅助治疗周期，预后均显著优于ctDNA阳性患者；

此外，未接受辅助治疗的I期和低风险II期CRC患者中，66.7% ctDNA阳性患者（4/6）2年内复发，而所有ctDNA阴性患者均未在2年内复发；

3、综合治疗（手术+ACT或单纯手术）结束及后续随访：ctDNA可比影像学最多提前20个月提示肿瘤复发

➣ 综合治疗结束后，ctDNA阳性患者的RFS与阴性患者相比显著降低（HR，20.6；P<0.001）；

➣ ctDNA可比影像学检查最多提前20个月提示肿瘤复发（图3B）；

➣ 在治疗后随访监测的任一时间点， ctDNA阳性皆与更差的预后有关（HR，13.5；P<0.001）（图3C）；

➣ ctDNA检测持续阳性的患者RFS显著低于检测持续阴性的患者（HR，68.8；P<0.001）（图3D）；

图3 基于纵向队列的ctDNA分析以监测CRC复发

在这篇论文发表的同期，Juan Ruiz-Bañobre 教授和Ajay Goel 教授做了如下点评和推荐：

“大量结直肠癌的转化医学研究引领学科发展，尤其是基于ctDNA的MRD检测展现了巨大的潜力，可以通过实现复发风险分层、指导治疗决策和早期复发监测，提升结直肠癌患者的术后管理。

选择DNA甲基化作为新型MRD标志物，相比于突变检测，优势在于不需要做肿瘤组织的全基因组测序筛选，直接用于血液检测，而且避免因检出源自正常组织、良性疾病和克隆性造血的体细胞突变而导至假阳性结果。

本研究以及其他相关研究证实，基于ctDNA的MRD检测是I-III期结直肠癌术后复发的最重要的独立风险因素，可用以协助指导治疗决策，包括辅助治疗的“升级“和”降级“，实现精准治疗。

当下MRD领域发展非常迅速，涌现了大量基于表观遗传学（DNA 甲基化和片段组学）、基因组学（超深度靶向测序或全基因组测序）的创新性、高灵敏度、高特异度的检测技术。我们期待ColonAiQ^®继续组织大规模临床研究，可以成为一个兼具可及性、高性能和经济性的MRD检测新指标，能广泛应用于常规临床实践中。“

参考文献：

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[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(3):209-249.

[3] Jiang Y, Yuan H, Li Z, et al. Global pattern and trends of colorectal cancer survival: a systematic review of population-based registration data. Cancer Biol Med. Sep 6, 2021;19(2):175-186.

[4] Warton K, Samimi G. Methylation of cell-free circulating DNA in the diagnosis of cancer. Front Mol Biosci. 2015; 2:13.

[5] Wang DS, Yang H, Liu XY, et al. Dynamic monitoring of circulating tumor DNA to predict prognosis and efficacy of adjuvant chemotherapy after resection of colorectal liver metastases. Theranostics. 2021;11(14):7018-7028.

[6] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Targeted next-generation sequencing of circulating-tumor DNA for tracking minimal residual disease in localized colon cancer. Ann Oncol. Nov 1, 2019;30(11):1804-1812.

[7] Cai G, Cai M, Feng Z, Liu R, et al. A Multilocus Blood-Based Assay Targeting Circulating Tumor DNA Methylation Enables Early Detection and Early Relapse Prediction of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2021 Dec;161(6):2053-2056.e2.

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