【冯仁丰】胆固醇系列 1 胆固醇结晶刺穿动脉斑块和内膜触发局部和系统炎症 1

近来，我痴迷在多篇文章中。我从来不知道在动脉内膜间的斑块，会出现胆固醇结晶！这真像一个爆炸新闻，一下子钻进我的脑子。

在医学中，我们已经了解了很多人体内代谢物固态对健康的严重影响。例如，胆结石、肾结石、甚至脑结石。为了使人体内器官运行正常，临床采用了手术治疗等手段，排除结石。现在想来，从一个液体状态的代谢物，例如胆红素，它应该从肝脏处理成为水溶性的结合胆红素后，进入胆囊。然后，由胆管排入肠道，最后经人的粪便和尿液排出体外。可是，种种生理或病理因素，使胆红素淤积在胆囊，逐渐变成固态。日积月累，层层固态胆红素包裹在一起成为了胆结石。如果不及时将胆红素性质的胆结石清理出去，这个胆结石越来越大，最后堵塞了胆道，后果很严重。

数百年前，临床很早就知道，脂肪在动脉血管内的堆积，形成脂肪沟，是产生动脉粥样硬化的原因。后来的研究更了解了，原来是脂肪沟最后形成的斑块，是动脉粥样硬化最后暴发为心肌梗死，形成血栓，堵塞动脉是动脉粥样硬化急性发作致死的原因。如何形成动脉内膜内的斑块的过程也已经非常清楚。可是令人费解的是，两个患者动脉血管造影说明，他们具有未来出现严重心血管事件相同大小的风险；但是，一个确实在不久突发了急性心肌梗死；但是另外一位，却一直没有发生任何急性心血管事件！原因何在？

结晶诱导的疾病已经被认识了上百年，作为疾病的原因。最常见的包括痛风、肾病、和胆结石，但结晶的更多的罕见形式已经被叙述为遗传误差的结果，导至某些蛋白和/或分子的堆积，引起眼睛角膜或链接组织（即褐黄病）结晶的堆积，触发炎症。在痛风，尿酸一钠盐结晶已经被展示了触发伤害基因信号，激发一个炎症响应。结晶形成和堆积在一个关节很小的空间，将触发一个系统炎症。包括局部创伤、蛋白的脱水和饱和。

以美国Michigan密歇根州大学医学病理部George S.Abela博士为代表的一些学者，长期研究发现在动脉内膜斑块内外有胆固醇的结晶。胆固醇结晶已经被确认。对动脉壁内胆固醇结晶信息，可以做类似的假设方案。在这个狭窄的空间内的突发膨胀，将导至因胆固醇结晶化一个“爆炸”事件，胆固醇结晶在触发局部和系统炎症中，看来是最坏的罪魁祸首，它导至斑块破裂和出血。

Abela的研究，提出了斑块破裂的模式假设。他认为这些炎症活动分为两个阶段。阶段Ⅰ（胆固醇结晶诱导细胞损害和凋亡），细胞内胆固醇结晶诱导泡沫细胞的凋亡、通过信号召集更多的巨噬细胞，建立一个邪恶的循环，造成细胞内脂肪的堆积。这个局部的炎症最后导至形成易受攻击斑块的半液体、富含脂肪的坏死核。在第二阶段（胆固醇结晶诱导动脉壁损害），饱和的脂肪核准备好结晶，展示为一个系统炎症响应的临床综合征。胆固醇结晶化是触发机制，引起核的膨胀、导至内膜的损害。他们近期的实验展现了在胆固醇从一个液体成为固态的结晶时，它经历了体积的膨胀，可以撕裂斑块盖。对胆固醇结晶穿破斑块盖和内膜表面的这个观察，来自患者斑块，该患者死于急性冠状动脉综合征。研究也展现了多个药物（即，他汀、阿司匹林、和乙醇）可溶解胆固醇结晶，会因直接机制发挥它们即刻的好处。而且，因为近期研究在一个动脉粥样硬化的兔子模型上已经展示了。所以，他们提议，胆固醇结晶可协助部分解释与动脉重要硬化有关的局部和系统炎症。

以下将对Abela博士报告胆固醇结晶对心血管事件的认识和假设做一概要介绍。

炎症被定义为炎症的生理响应，试图愈合遭受的伤害。但是，这个响应会被夸大和/或拖延，它本身成为加重损害的来源。在各个医学情况下，这个似是而非的论点已经被认识了。也许这个过程最有挑战的方面，是确定炎症是否是伤害的原因或结果，如果治疗（处理）炎症本身，会在控制疾病上是一个有效的方式。

在动脉重要硬化中的炎症可推到两个世纪之前，Rudolph Virchow（1821-1902），在叙述动脉重要硬化中创造了词语endarteritis动脉内膜炎，并提议，炎症是根本的原因。Russell Ross（1929-1999）提议了，对血管伤害响应的炎症概念。这个概念已经吸引了更多的关注，因为发现在动脉粥样硬化中涉及的各种炎症标志物。所以炎症的作用现在已经被考虑组合在动脉粥样硬化中。但是，这个完整过程的一个同等重要的方面是证实引起血管伤害的因素和机制。1970年代，Donald Small评价了胆固醇结晶和它们在动脉粥样硬化中的潜在角色。但是，斑块破裂的概念作为急性心血管事件的根本原因在那个时候没有被阐明，没有认识胆固醇结晶和斑块破裂间的联系。

近期Abela组展现了当胆固醇从液体到固体状态结晶时，它的体积在膨胀（图1）。而且，它已经被显示了在动脉壁存在着液体状态的胆固醇。所以，胆固醇结晶在动脉粥样硬化斑块坏死核的狭窄空间内的膨胀，可导至斑块盖和上覆盖内膜的破裂，导至动脉血栓形成。在体外研究，他们展现了胆固醇结晶密集地聚合在心血管或神经学事件患者的冠状动脉和颈动脉斑块破裂处（图2）。有可能通过避免使用组织制备过程的溶剂可以进行电子显微扫描的这个观察。他们发现胆固醇结晶穿刺内膜表面。提出了问题：这是否与伤害过程和炎症间有联系吗？

来自多个临床试验的证据已经展现了，炎症标志物是未来急性心血管事件的预示者。高敏CRP是研究最多的标志物，它近期用在JUPITER（the Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）研究，去选择进行他汀治疗的患者。

结果展示了，依据升高的hs-CRP的水平，接受他汀治疗的队列在心血管事件上有着引人注目地减少。这样，hs-CRP会是一个潜在（根本）的血管伤害的标志物。

可以预料考虑一个胆固醇结晶解调的内膜伤害对一个炎症响应的潜在性。所以，伤害和验证这样的一个方案，会适合炎症标志物的临床范例，和被胆固醇结晶血管伤害的它们的信号。他们已经展现了他汀、乙醇、和阿司匹林等，具有对胆固醇结晶形成的一个改善作用，和减少炎症和提供来自急性事件的预防作用。这个发现增添了更多的支持给概念，即胆固醇结晶可触发被血管伤害引出的一个系统炎症的响应。