《中国体外诊断产业发展蓝皮书》2019·2020卷（以下简称“蓝皮书”）将按章节陆续在CAIVD微信公众号、体外诊断快讯APP以及知乎等第三方平台不定期连载部分内容，以回馈广大实验医学、体外诊断同仁对协会工作的支持。
自 2015 年首卷公开出版发行以来，蓝皮书系列已逐年连续出版至第五卷，与前几卷相比，本卷更具体地介绍了自新冠疫情发生至今，我国体外诊断行业所面对的挑战与机遇，更突出地展现了国内该领域创新技术产品及各分类产品市场容量。该书主编宋海波教授、姚见儿博士及各位编委们一直努力的致力于推动中国IVD产业的健康发展，本书在编辑过程中得到了全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会各副会长单位和国内知名企业家们的大力支持与合作，在上海科技出版社和Springer-Verlag（施普林格）出版机构的鼎力支持下，得以如期出版发行，该书的英文版也于2021年10月正式出版发行。谨对参与该书编辑、审校等工作的所有同志们表示由衷的谢意！
本期为《生化分析仪器及试剂》，生化诊断在我国发展较早，多年来一直为医院常规诊断检测项目，根据国家食品药品监督管理局注册证统计，国内临床生化相关的企业已超过200家，生化检测项目百余项。数据显示，2019年中国生化诊断行业市场规模约为160亿元，但由于目前国内生化诊断市场已经趋于成熟，整体进口替代率已达55%，同时存在化学发光等技术的部分替代，未来增长速度会逐渐放慢，将保持甚至低于5%增速，生化诊断已经进入红海市场。
本节涉及的内容囊括生化分析仪器现状及发展，生化试剂产品现状及发展，我国生化诊断市场情况等。生化诊断试剂是诊断试剂的主要类别之一，其覆盖人群规模大、服务及服务用户占比高，市场规模庞大。2015～2020年，我国生化诊断试剂市场规模逐年增长，2020年我国生化诊断试剂市场规模约为161亿元。国内试剂厂商基本实现了生化试剂的国产化，并进入到三甲医院销售，国内企业已经打破了进口垄断。
中国体外诊断产业产品和技术发展及市场状况 临床化学诊断—— 生化分析仪器及试剂
生化诊断，又称临床生化（Clinical Chemistry），常用于肝功能、肾功能、血糖、血脂等基础检查项目，即通过测定特定生化物质的含量（或活性）来判断人体是否处于健康状态，并指分析病因。生化诊断在我国发展较早，多年来一直为医院常规诊断检测项目，根据国家食品药品监督管理局注册证统计，国内临床生化相关的企业已超过200家，生化检测项目百余项。数据显示，2019年中国生化诊断行业市场规模约为160亿元，但由于目前国内生化诊断市场已经趋于成熟，整体进口替代率已达55%，同时存在化学发光等技术的部分替代，未来增长速度会逐渐放慢，将保持甚至低于5%增速，生化诊断已经进入红海市场。虽然，从市场结构来看，我国体外诊断行业的细分市场中，目前生化诊断的市占率排名第二。但生化诊断具有技术成熟，操作简便，分析时间短，检验成本低等特点。例如在血糖、血脂、胆固醇、酶等常规项目上，若使用化学发光方法反而程序复杂，需要进行一系列前期准备，对样本进行清洗、筛除干扰因素。因此，尽管生化市场在体外诊断市场占比从第一名降低第二名，但生化诊断仍不会被代替。从国产替代的情况分析，经过三十余年的发展，生化诊断试剂已成为我国体外诊断产业中发展最为成熟的细分领域，整体技术水平已基本达到国际同期水平，而在技术要求相对较高的生化检测分析仪上，尽管在检测精确性和稳定性上与进口产品仍有一定差距，但国产产品已具备一定的竞争能力。生化诊断在国产替代方面已走在前列，国产生化试剂占比已超过70%左右，并已全面进入二甲、三甲等大型医院。目前约三分之二的市场份额已由国产品牌占据，同时涌现出了一些具备与国际巨头竞争的企业，主要有九强生物、美康生物、利德曼、中生北控、科华生物、四川迈克、中元生物等。从市场情况看，七十年代中期开始，国内已开始研制出自主知识产权的生化分析仪，但是质量欠佳，不尽人意，即使开发至研发样机阶段，最终也均未形成产品投放到市场，国内使用的此类仪器仍然大部分依赖进口。自九十年代以来，通过坚持不懈的努力，国内自主研发了多种型号的半自动及全自动生化分析仪，到现在国内众多企业已经研发出高速全自动生化分析仪（如：2000T/H）可与国际相比肩。但我们应该清醒认识到这个行业仍存在诸多的不足及“卡脖子”现象，国内的市场依旧被跨国巨头所占据的现实。这主要是因为生化仪器涉及光、机、电、软、液路、温控、生化分析等多方面技术的综合，系统结构复杂、控制时序要求严格、运行可靠性和精度要求高等。目前生化仪器国产替代率约30%，目前国内以迈瑞、科华、迪瑞为代表的国内公司的生化仪器，主要面对中、低端市场；而更多的国内企业则偏重于低端市场。目前的生化诊断市场趋近于红海市场，虽然增速放缓，但生化市场体量是不容忽视的，基本盘仍然是体外诊断行业排名第二的。未来生化市场，拼的是生化企业的整合能力，形成集成化供应的生产企业，比如以生化为主营业务的九强、中元、美康等企业会不断和外资巨头加强合作，最终会形成一个生化行业的高端领域蓝海市场。
生化分析仪是一种把生化分析中的取样、加试剂、去干扰物、混合、恒温反应、自动监测、数据处理以及实验后清洗等步骤进行自动化操作的检测设备。主要是为各级医院的医学检验提供临床生化学、临床血液学、临床免疫学等多方面的检验项目，用于肝功能、肾功能、血脂、糖尿病、感染、风湿免疫等临床生化指标的检验，进而为疾病的预防、诊断、治疗提供重要的科学依据，它的应用大大提高了生化检验的准确性、精密度和工作效率，适应了临床医学发展对检验医学的要求， 目前已经成为医疗机构进行临床诊断所必可不少的仪器之一。最近几年，全球生化分析仪市场发展比较平稳，2015-2020年期间复合增长率在4.30%左右，2019年全球生化分析仪的市场规模达到36.79亿美元，2020年，全球生化分析仪市场规模达到了37.90亿美元。中国生化分析仪市场增长相对较快，2015-2020年期间复合增长率在5.73%左右，2019年中国生化分析仪的市场规模达到5.82亿美元。生化分析仪主要分为半自动生化分析仪和全自动生化分析仪。其中全自动生化分析仪占比最多，2019年占总市场将近78.4%。生化分析仪市场比较分散，前三大企业为罗氏、丹纳赫、日立，市场份额占比合计达50%，他们都掌握了关键的技术和专利，产品得到了市场的广泛认可，在市场中占有很重要的位置。进出口贸易，下游行业都会影响生化分析仪的需求。国内生化仪历经手动生化分析仪、半自动生化分析仪、全自动生化分析仪的技术进步，目前多家企业已能够生产全自动生化仪。但国产生化分析仪起步较晚，技术基础薄弱，目前国内以迈瑞、科华、迪瑞为代表的国内公司已成功生产出可与国外公司竞争的生化仪器。从市场情况看，大医院及大型实验室由于对设备的技术参数、性能、品牌的要求相对较高，一般优先选用国外品牌的全自动生化分析仪。中、小医院由于样本量较小且偏重考虑成本因素，一般选用中、小型的生化分析仪。由此可见，国内高端市场仍然由国外品牌占主导，随着国外品牌产品线的下沉，中、小型医院市场竞争将更加激烈。根据中国国家药品监督管理局数据，图4-2-1显示了2019～2020年生产全自动生化分析仪器的新增注册证有90个，属于46家国内生产企业，仪器型号234种。这些企业主要集中在广东、山东、湖南、上海、重庆、四川、江苏、吉林等几个省市。从地域分布来看，我国生化仪器生产企业集中在东、南部沿海地区和中部地区。在国产生化仪器市场中，主要市场参与者包括迈瑞生物、迪瑞医疗、美康生物、科华、中元生物等。 图4-2-1 国内生化分析仪生产企业不同省份占比图
全自动生化分析仪以其高技术含量、高准确性、高精密度、高灵活性和高工作效率为特点，已成为现代临床检验科室中必不可少的设备之一，担负着越来越繁重的检验工作。根据全自动生化仪每小时检测样本数量可分为低速、中高速、高速。低速：800速以下，包括200速、300速、400速、600速；中高速：800速、1000速、1200速；高速：1600速、1800速、2000速。国产生化分析仪主要在低速竞争激烈，主要销售客户还停留在二级以下医院，很难撼动进口生化分析仪长期占据大型二级、三级医院等优质客户的格局。特别是大多数三级医院，需要高速的全自动生化分析仪器来满足日标本量的检测，仪器几乎被国外公司垄断，这主要是国产生化分析仪特别是国产2000速生化分析仪在产品质量、产品稳定性以及品牌认可度等方面与进口产品还有较大差距。然而，分级诊疗政策的实施将患者引流到基层医疗机构，使得基层机构对医疗设备的需求激增，对于价格敏感的基层市场来说，高性价比的国产品牌优势明显。国家不断颁布各项政策，为高性价比的优秀国产品牌发展带来机遇。自2014年，中国医学装备协会受卫计委之托已经开展了七次优秀国产医疗设备产品遴选工作，表4-2-1为入选第七批优秀国产生化分析仪的名单。遴选工作展示了国家对国产医疗器械国产化的扶持力度，随着遴选工作的进行，逐步引导提升国产医疗器械品质，促进医疗器械国产化的发展；随着按疾病付费的医保支付制度的改革，当诊断费用不再是医院收入的来源而成为医院的成本时，那么高性价比的国产产品将更受青睐。同时，在国内各生化仪器厂商不断增加研发投人，提高产品质量和性能，性价比高的国产生化仪将逐步替代进口品牌。表4-2-1 入选第七批优秀国产医疗设备名——生化分析仪名单 更多厂家医疗设备名单详情请登录体外诊断快讯APP
生化诊断试剂是诊断试剂的主要类别之一，其覆盖人群规模大、服务及服务用户占比高，市场规模庞大。2015～2020年，我国生化诊断试剂市场规模逐年增长，2020年我国生化诊断试剂市场规模约为161亿元。国内试剂厂商基本实现了生化试剂的国产化，并进入到三甲医院销售，国内企业已经打破了进口垄断。目前，约70%的份额被国产品牌占据，其余份额被一些实力雄厚的跨国公司（如贝克曼、朗道、东亚等）占据。国内生化试剂领域佼佼者主要有北京九强、美康生物、利德曼、迈克、中元等开放试剂研发生产企业。中央印发的《生化诊断试剂行业发展十四五规划纲要》明确要求到2021年生化诊断试剂行业将增加39%。2020年生化诊断试剂行业成为政策红利的市场，国务院政府报告指出生化诊断试剂行业将会有利于提高民众生活质量。这些政策为生化诊断试剂行业提供了增长空间，更有利于生化诊断试剂市场发展。以同型半胱氨酸为例：血同型半胱氨酸代谢异常导至同型半胱氨酸浓度升高，会大幅增加冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病的发病风险，因此同型半胱氨酸是一项重要的人体健康指标。根据中国国家食品药品监督管理局数据，2020年生产同型半胱氨酸检测试剂盒（酶法）的进口企业12家，国产企业207家。图4-2-2显示了其中主要的生化企业集中在浙江、广东、北京、江苏、上海等几个省市。从地域分布来看，我国生化试剂生产企业集中在东、南部沿海地区。企业数目居前7位的省份占全国总数70% 以上的份额，显示了行业较高的地域集中度。以珠三角、长三角和京津冀地区为龙头，生产经营企业数量位居全国前列。
图4-2-2 同型半胱氨酸检测试剂盒（酶法）生产企业所在省份占比图2019-2020生化试剂产品情况及新产品、新技术的发展 在当前生命科学技术迅猛发展的大背景下，伴随着临床生化检测技术的发展，生化检测平台中的产品种类及可检测项目逐渐丰富。同时各生化诊断公司为了占有市场，不断完善现有生化检测菜单推出新项目，以新方法学研制新产品实现跨平台检测。以九强为例，2019年和2020年取得新注册证的项目共18项，部分产品详见表4-2-2。表4-2-2 2019-2020年北京九强生物取得注册证的部分新产品从表4-2-2可以看出，2019-2020年九强生物生化诊断产品的研发主要集中于两方面：一方面是其他体外诊断领域在生化平台的实现。癌胚抗原测定试剂盒是肿瘤标志物类的产品，该类产品检测方法大多为化学发光法，九强生物研发出与化学发光同灵敏度和准确度的生化产品。α2-巨球蛋白测定试剂盒是特种蛋白类产品，有专门的特种蛋白分析仪做检测，该产品可以在生化分析仪上检测。九强生物的25-羟基维生素D测定试剂盒实现了三试剂向双试剂的转化，也将该产品从质谱检测向生化平台检测进行了成功的转变。另一方面，基于生化平台新技术的开发。近年来，随着国内重大慢性疾病患者的就诊人数不断上升，各类临床常用药和新药的使用也越来越普及。然而，部分临床药物在患者服用和代谢后，会残留在患者血液中。这部分药物，在一定的浓度下，会严重影响到使用患者血液进行的各类生化项目的检测。这些需要被检测的药物残留在人体中的浓度极低，九强生物实现了低浓度小分子药物的生化平台检测，研发出药物监测类产品如卡马西平、甘胆酸、苯妥英、丙戊酸等的测定试剂盒。另外，以生化为主营业务的企业除了不断推陈出新外，也在各自所擅长的领域进行深耕细作，主要体现在两个方面：一是原有检测项目上将着眼于产品质量的持续提升；二是技术创新带来的新检测项目的持续开发。一个明显的趋势是胶乳增强免疫比浊和酶免放大技术的应用，使生化项目的检测灵敏度大幅提高。2019-2020年在生化技术平台应用的相关代表性产品：肌酸激酶同工酶测定试剂盒（胶乳免疫比浊法）：生化平台CK-MB质量测定，九强生物于2018年底取得注册证并拥有发明专利，属首家。CK-MB mass从原理上来讲是利用单克隆抗体直接识别CK-MB，抗体的特异性避免了巨CK以及腺甘酸激酶对检测结果的影响，解决了原生化平台免疫抑制法样本倒置的医院痛点。同时抗体的稳定性更好，确保了检测结果的准确性，各项性能指标均能满足临床用户需求，与进口化学发光产品性能相当，节约用户成本的同时为实验室检测提供可靠质量保障。液体谷胱甘肽还原酶检测试剂盒（紫外酶法）：江西乐成在2017年取得了该产品的注册证，并且拥有发明专利。血清谷胱甘肽还原酶对急性肝炎早期阶段敏感性较高，临床研究发现急性肝炎早期阶段，其比转氨酶更早增加达到峰值，可用于早期肝损伤鉴定和恶性疾病、营养评估、遗传性缺乏症阶断的检测。该产品采用液体双试剂的模式，准确性较高，能消除样品空白（脂浊、溶血、黄疸等干扰物质）、比色杯等因素的影响，并且试剂分开保存提高试剂的稳定性。肌酐测定试剂盒（肌氨酸氧化酶法）：迈克生物于2018年取得了该产品的注册证并且拥有发明专利，是国内首个抗药物干扰肌酐测定试剂盒。肌酐作为临床上最基本的肾功能评价指标，普遍应用于各类慢性肾病和急性肾损伤的诊断和治疗监测。但在糖尿病患者服用羟苯磺酸钙后，会对后期的肌酐检测结果产生严重的负干扰，而且这样的负干扰现象普遍存在于各级医疗机构检测产品和方法中，掩盖了患者实际病情，延迟了大量患者得到正确治疗的时间，导至很高的医疗安全风险。该产品为正在服用羟苯磺酸钙药物广大患者，在后期的肌酐测定结果中，提供可靠、准确的保障。前列腺特异性抗原测定试剂盒（胶乳免疫比浊法）：九强生物在2014年和2020年分别取得总前列腺和游离前列腺（PSA&fPSA）特异性抗原测定试剂盒的注册证，是国内首家生化同平台快速检测PSA&fPSA。本产品用于体外定量检测人血清中总前列腺特异性抗原的含量，主要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果。fPSA试剂的检测灵敏度达到化学发光水平，适用于全自动生化分析仪，快速批量检测、有效降低用户成本。脂蛋白相关磷脂酶A2检测试剂盒（速率法）：中元生物在2015年取得脂蛋白相关磷脂酶A2检测试剂盒（速率法）的注册证和专利，属采用创新的底物设计及试剂配方，试剂性能达到国际领先水平，是全国首家获得批文的自主研发酶法测定试剂盒。中元汇吉不断对产品性能及稳定性进行提升优化，并致力于Lp-PLA2更好的临床普及应用。2018年，中元生物首先报道酶水解法及质量法结果一致性问题的原因，与Topbas C在Clinical Chemistry发表的结论一致，更加明确了Lp-PLA2酶法测定方法的科学性，成为Lp-PLA2检测的标准方法。生化诊断行业的“国货拐点”已经在不断接近，虽然体外诊断行业在原材料领域还需要不断进步，但就整个生化制造业的中游来说，国产替代进程一直在加速进行着。尤其是国内的生化试剂已经完成了70%多的进口替代，大部分三甲医院都用了国产生化试剂。这些背后都是技术创新让国内企业不断前行。后续小结内容包含政策及环境对生化市场的影响及生化诊断行业未来发展趋势。欢迎业内人士通过识别下方体外诊断快讯二维码下载订购。
目前生化试剂上游原料目前还主要依赖进口，从行业长远发展角度出发，必须掌握原料的制备技术。国内上市企业，经过大浪淘沙，拥有了大量的现金流，为企业自主创新提供了坚实的后盾，不仅有钱投入研发，更有钱去收购核心技术、优秀企业和核心原材料供应链等，同时实现自身实力的加速提升。随着资本的加速进场以及国产生化诊断产业链的不断整合和并购加速，未来会出现一大批具有国产替代能力的产品，相信未来生化高端市场会被国产产品所占据！
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