| 循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell,CTC)是指在肿瘤形成和进展过程中从原发灶或转移灶脱落进入到血液，并最终能够在血液循环中存活的肿瘤细胞，是研究肿瘤进展和进化的重要生物标记物。CTC可在肿瘤发生发展早期，甚至在影像学可见病灶形成之前散播入血，对于追踪肿瘤复发转移具有巨大的潜力。
图1 循环肿瘤细胞简介
样品制备。尽可能去除红细胞和白细胞，降低干扰背景。样品制备。尽可能去除红细胞和白细胞，降低干扰背景。 细胞富集。根据不同的原理可通过多种方法进行CTC富集。细胞富集。根据不同的原理可通过多种方法进行CTC富集。细胞分析。目前针对CTC生物学特性和功能分析的研究主要涉及基因组/转录组分析和体外培养。细胞分析。目前针对CTC生物学特性和功能分析的研究主要涉及基因组/转录组分析和体外培养。 
图2 CTC检测步骤 
大量临床研究表明CTC计数在多种肿瘤的疗效评价和预后评估中有价值。CTC计数可用于*乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌等实体肿瘤的疗效评价和预后评估，应结合具体肿瘤类型和CTC检测方法选择合适的判断阈值；追踪手术前后或综合治疗过程中CTC的动态变化可为肿瘤疗效评价和预后评估提供实时监测信息。
图3 CTC推荐检测癌种
图4 CTC检测的临床意义
1. 肿瘤早期诊断 研究发现，CTC在肺癌临床确诊前，在慢阻肺病人血液中发现，比临床确诊早1-4年不等。因此，CTC检测也可以用于肿瘤的早期诊断。
图5 CTC辅助诊断流程
2.肿瘤预后判断 多中心研究发现：CTC数量多的患者预后明显较CTC数量低的患者差；其PFS和OS均明显短于后者，总体存活时间平均少于10个月以上。因此，CTC的数量与预后具有非常显著的相关性。
图6 CTC预后疗效监测流程
3.实时监测疗效 研究表明在治疗过程中监测CTC数量的变化，可以得知治疗方案是否有效，是否可以帮助患者控制病情、提高生存期，并协助判断预后情况。
4.制定/调整治疗方案 将CTC捕获出来进行培养，进一步对其进行基因测序、mRNA表达和蛋白表达情况分析，为患者制定/调整治疗方案，达到个体化治疗目的。
5.肿瘤复发监测 随着CTC捕获技术的成熟，医生可以通过监测CTC判断病人是否有肿瘤复发可能。经过治疗后，病人体内CTC数量应是没有或者只有极少数，若检测到CTC数量持续增多，则提示有肿瘤复发或转移的可能性。
图7 复发监测流程
6.新的治疗靶标 人们已经认识到不仅可以把实体肿瘤作为靶向治疗的一个靶标，同时也可以把CTC作为药物治疗的对象，同时越来越多的与肿瘤进展相关的核酸及蛋白可以通过CTC检测发现。
CTC（循环肿瘤细胞）检查是FDA和指南，是目前推荐的检查。美国癌症联合委员会AJCC 2010年在乳腺癌中将一个新的M分期（cM0(i+) )引入到TNM分期系统中。它对cM0(i+) 的定义为:无转移的症状和体征，也没有转移的临床或影像学证据，但通过分子检测或镜检，在循环血、骨髓或非区域淋巴结发现≤0.2mm的病灶或细胞。
图8 2010年美国癌症联合委员会AJCC
2018年全球启用的AJCC第八版TNM分期系统中，除保留c M0(i+)分期外，更进一步明确了CTC检测的临床价值。最新指南将CTC列为继ER/PR ，HER2，Ki67和肿瘤组织学分为四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具，认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。
图9 2018年全球启用的AJCC第八版TNM分期系统
2019年4月12日，CTC首次写入CSCO指南，“CTC是指从从恶性肿瘤原发部位脱落，通过血管或淋巴系统进入到血液循环的细胞，它能够反映肿瘤组织的情况，也可以用无创方式替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等，不仅可以动态监测，还可以判断预后。
图10 2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南
复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识，CTC作为乳腺远处转移和早期乳腺癌预后不良的新生标志物，动态监测其数目有利于复发/转移乳腺癌患者的分层管理。图11 2019年中国癌症杂志
NCCN临床实践指南：前列腺癌。2019年，前列腺癌NCCN指南2019.V2版指出，CTC中AR-V7 的表达状态可指导选择治疗方案，肯定了CTC中 AR-V7检测在前列腺癌疗效评价、用药指导中的作用。
图12 NCCN临床实践指南：前列腺癌
循环肿瘤细胞检测在结直肠癌中的应用专家共识。循环肿瘤细胞检测具有创伤小、可重复检测、特异性及敏感性高等优势，可提供关于结直肠癌患者疾病状态的实时信息，有助于结直肠癌的早期筛查、预后评估及治疗反应监测等。
图13 CTC在结直肠癌中的应用专家共识
2019年12月7日，国家卫生健康委员会正式发布《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，在第五部分明确提到：“CTC（循环肿瘤细胞）的检测可成为一种肝癌预后和疗效评价的临床新工具。是肝癌早期复发的独立预测指标；对肝癌复发和进展具有预测作用。”
图14 原发性肝癌诊疗规范（2019版）
CTCs 在 ESCC 中与预后预测、复发转移风险的评估以及治疗效果的判断等密切相关。
图16 CTC在食管鳞癌的专家共识
CTC可作为分析患者肿瘤生物学特征的样本，认为CTC有助于及时发现肿瘤的生物学变化，并为及时调整治疗方案提供参考，从而实现实时、个体化治疗，是目前具有发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段。
图17 2020年中国癌症防治杂志
CTC能够一定程度反映实体肿瘤的情况，可以作为补充手段进行病理诊断、疾病监测、分子测序等。不仅可以动态监测，还可以用于判断预后，其应用已经从计数走向了分子分型和细胞测序时代。
图18 2021年循环肿瘤细胞临床应用于实验室检测专家共识
CTC（循环肿瘤细胞）检查是FDA和指南，是目前推荐的检查。CTC本身是Circulating Tumor Cell也就是循环肿瘤细胞，它和转移是挂钩的。现在认为前列腺癌和乳腺癌的转移很明确要通过CTC的检测才能确定。对于癌症病人而言如果早期发现CTC，就要高度怀疑是不是有远隔的肿瘤转移，要进一步做检测确定。相信在未来CTC检测会在癌症治疗的过程中起到越发重要的作用。
参考文献： [1]Tian C, Xu X, Wang Y, Li D, Lu H, Yang Z. Development and Clinical Prospects of Techniques to Separate Circulating Tumor Cells from Peripheral Blood. Cancer management and research. 2020;12:7263-7275.
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