反思：中国临床试验是否已到灭顶之时？

新冠疫情伊始，我们借鉴国外包括FDA发出的指导意见在行业内首次分享一系列新冠疫情下临床试验该如何应对的文章。过去两年，整个行业跟随国家的方针政策，与时俱进、不断迭代其操作体系，特别是借助于国内完善的移动互联网设施，逐渐发展当下主流的远程监查体系，整个行业因此也能有所进步。

1. “新冠”，中国临床试验大考

2. 来了！FDA关于新冠下临床试验的指导意见

3. 共克时艰|疫情下的临床试验，你想知道的都在这里了

但随着R0为9以上的奥密克戎变异株在全球的进一步流行，临床试验行业再一次面临前所未有的挑战，特别在国内“动态清零”的既定政策体系下所配套的封控措施，如果没有充分的预案，开展中的临床试验将面临失败的挑战。下面我们针对在当下防控体系下临床试验开展过程的容易被击穿的薄弱环节进行梳理和分享，权当抛砖引玉，期待国家监管部门能从医药研发行业健康、有序发展的前提出发，尽快出台针对性措施，避免整个行业的发展进入停滞状态。

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我们临床试验面临的现状

1. 常规医疗机构，门诊接近停诊，住院患者寥寥，急诊高压难进。基本医疗尚不能保证，更别说教学科研与临床试验；

2. 医疗机构全员战备，部分需要外出抗疫，医生已经无法保证维持本科室的日常医疗，更别说按照临床试验的授权表进行访视；

3. 所有慢性病患者的常规用药都严重出现供给侧不足，更不用说临床试验的定点配发药物。

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物流停滞风险

临床试验影响指数： ★★★★★

物流停滞，针对不同类型临床试验影响不一，但整体而言，几乎是毁灭性的，其中包括国际多中心研究中的试验样品进口、交通受限导至研究物资从位于封控城市的warehouse 向其它中心运输的不可及性、各研究中心所采集的研究样本向位于封控城市的中心实验室转运的滞后性等等。所列举的影响都是临床试验操作过程中必不可少的环节。如果缺乏足够、前瞻性的应对措施和预案，对开展中的临床试验的冲击是毁灭性，这不仅仅大大拖慢临床开发的进度，更重要的是对参与其中受试者的权益更是极大的损害。

基于当下疫情防控政策进一步趋紧的态势，对于正在进行中的临床试验，特别是试验周期比较长的临床试验，需要立刻讨论制定针对区域性物流停滞的紧急预案，譬如建立备用warehouse、多区域分布的中心实验室、基于云端操作可行性的中心影像阅片等。这虽然会增加试验成本和管理复杂性，但鉴于当下类似事件的高概率性以及因此对进行中临床试验的根本性影响所带来的巨额损失，此类预案还是必不可少的。

受试者被感染风险

临床试验影响指数： ★★★★☆

对于临床试验而言，受试者的权益永远是需要优先考量的，这是临床试验操作的基石。

对于健康志愿者临床试验而言，基于当下新冠新的变异株的流行情况和可及疫苗所提供的保护力，在参加临床试验之前，高度建议起码接受两针以上的商业化疫苗，这不仅仅会让参与临床试验的受试者减少被感染的风险，更重要的是可以规避感染后被隔离导至脱落的风险。

对于慢病患者和肿瘤患者，除非有严重的已知禁忌症，在参与试验前完成两针以上疫苗接种的大有裨益的实践，特别是需要密集访视的临床试验。

就这点而言，笔者2006年在GSK参与公司内部论坛时，总部会针对每年流感大流行的风险储备足够的疫苗，这样可以降低受试者失访的风险。这种前瞻性风险隔离计划确实值得当下中国生物医药企业借鉴。

研究中心被动关闭的风险

临床试验影响指数： ★★★★☆

出现疫情大流行后，医疗挤兑成为大概率事件，由于很多临床科室资源会被导流到对抗疫情亟需的领域，因此研究中心的研究者、研究科室甚至研究中心都会受到不同程度的影响。影响程度主要取决于持续时间，大于4周的研究中心关闭对绝大多数研究都会产生实质性影响，主要体现为数据完整性，特别是研究终点相关的数据完整性。

对多中心研究而言，可以通过样本量重新分配和受试者替代来降低对整个研究的冲击，但对于单中心研究，特别是I期健康受试者研究而言，整体影响是巨大了，不得不提前做好预案。

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针对非疫情中心地区，开展临床试验所受到的影响也是方方面面的，如何破局，临床运营团队不仅仅需要宏观的项目计划，更需要专注于重点受影响细节。

受试者招募风险

临床试验影响指数： ★★★☆☆

在疫情期间，由于就诊的不便利性，所选择研究中心的门诊和住院数量会远低于常态，因此临床试验进度计划需要考量在内。特别对于免疫力低下的肿瘤患者和特定慢病患者，他们属于新冠感染的高风险人群，而医疗环境又是感染新冠的高危场所，他们会尽量减少线下访视次数，这样对临床试验招募提出极大的挑战。

换而言之， 常规医疗机构，门诊接近停诊，住院患者寥寥，急诊高压难进。基本医疗尚不能保证，更别说教学科研与临床试验。

受试者脱落风险

临床试验影响指数： ★★★☆☆

对于进行中的临床试验，由于交通和研究者资源在不同程度受限，受试者的访视也会受到极大的影响，这对临床试验提要提前储备好线上和线下随访的可替代性。

一方面，医疗机构全员战备，部分需要外出抗疫，医生已经无法保证维持本科室的日常医疗，更别说按照临床试验的授权表进行访视；另一方面，由于不同研究机构对驻点研究协调员的管理，每家中心的CRC资源会日益紧缺，在这种前提下，由于缺乏CRC的协调，局限于研究者资源，大部分患者会面临失访的风险，因此对数据完整性和受试者的福祉都产生极大的影响。

受试者疾病状态影响

临床试验影响指数： ★★★☆☆

以上海和吉林疫情管控为例，绝大多数受试者都被封控在所居住地，日常生活受到持续影响，更重要的是长时间负面情绪会进一步影响受试者的免疫状态，这样会或多或少影响受试者的基础疾病和对治疗的反应。

注册风险

临床试验影响指数： ★★★★★

监管要求的数据完整性与可靠性 vs 在“全省全市静默状态”下的达到这种要求的可能性

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“危&机”总是如影相随，国内不仅仅有资本炒作网红mRNA疫苗公司，也有自述独具特色的DNA疫苗。在过去一年，我们一“阳”难求而无法在国内启动大规模多中心研究，而现在针对全球流行主导的奥密克戎毒株，炼真金的关键时刻到了，我相信全国人民包括监管部门肯定欢迎本土企业能有所担当。非常遗憾的是，迄今为止，尚未看到任何有担当的疫苗医药公司官宣在国内启动针对奥密克戎的临床试验。