最近1个半月,罗氏在大热靶点TIGIT上接连受挫:
两个接连出现的负面消息,让今年全球肿瘤免疫新药研发上空飘来了一片乌云。 TIGIT靶点2014年被发现,是PD-1/PD-L1之后,业内寄予厚望的下一个“重磅”免疫检查点。而TIGIT单抗(Tiragolumab),由罗氏旗下基因泰克自主研发,于同行之中进展最快,此前曾获得FDA突破性疗法的认定,被誉为TIGIT临床开发的“风向标”。 投入巨额资金的三期临床失败,是冲锋在研发一线必然要承担的风险和代价,而对于国内正在逐渐逼近前沿研发节奏的Biotech和投资人来说,这次TIGIT的考验同样逃不过去。 罗氏两连败,揭开PD-(L)1联合疗法的残酷真相 热门靶点就像创新药行业的流量明星,一旦释放优质信号,就会有无数粉丝(全球药企)投入大量真金白银并对其趋之若鹜。 TIGIT的发迹就是这样一个故事,它从神坛的跌落势必影响一大批利益相关者。
影响一:新旧管线关键交替期,罗氏遭遇“滑铁卢” 罗氏是全球新药研发风向标,年研发投入超百亿美金,旗下基因泰克更是生物科技时代的先驱者,他们的强强联合创造过许多“爆款”新药,几乎是全球新药研发的“天花板”,一举一动都备受关注。
既然处于高位,临床试验失败的苦涩一定没少品尝过,但这一次的失败对罗氏来说冲击不可谓不大。 众所周知,罗氏制药正处于产品管线“新旧交替”的关键时期:
究其原因,由于原“三驾马车”受到了仿制药的强烈冲击,2021年,Avastin(安维汀)、Herceptin(郝赛汀)、MabThera(美罗华)营收同比分别为-37%、-28%、-38%,三种产品的全球销售额共下滑45亿瑞郎。 ▲罗氏制药新老产品线交替发力 而此次与TIGIT单抗(Tiragolumab)联用的PD-L1产品(Tecentriq)是其主要的新兴驱动力之一:
在PD-(L)1单药使用全球陷入一片红海的当下,场上所有玩家都在竭力以联用形式开发其更大的潜能(作为PD-1产品的领头羊,O药、K药的联合疗法在研项目均超过10项)。于此之中,罗氏同样将Tecentriq作为重点押注的肿瘤免疫方向之一,进展到二三期临床试验的项目就有7项,且基本无一例外都是与Tiragolumab(TIGIT单抗)联用。 ▲未来几年,Tiragolumab联用Tecentriq是罗氏肿瘤免疫领域的开发重点 但显然,据最近释放的消息,在两项重要的肺癌适应症上,罗氏并没有披露出业内希望看到的优秀成绩,显然,新旧管线交替之路并没有那么顺利。 影响二:60亿美元的“赌局”——顶级药企“跟风”遇挫 研发扎堆的情况不止出现在国内,国际市场同样如此,因为谁也不想放着诱人的“蛋糕”不抢。 巨头总是冲在最前线的那一批。 根据Insight数据库,全球目前共有47款TIGIT抗体药物在研(35个单抗和12个双抗),自2021年以来,海外大药企围绕TIGIT的重磅交易层出不穷,该领域的军备竞赛已经逐渐白热化。 其中有些药企是通过买买买入局,比如BMS、GSK。另一些则通过合作获得,比如吉利德、阿斯利康、诺华。也有内部研发,比如默沙东。
据行业媒体Fierce Biotech统计,全球Big Pharma 关于TIGIT的交易总额已超过60亿美元,罗氏的挫败为这笔巨资的回报打上了大大的问号。 影响三:PD-(L)1联合疗法“阴云”持续扩散... TIGIT曾被誉为PD-(L)1联合疗法领域的希望,如今看来似乎陷入了困境。 事实上, 与PD-(L)1联合应用失败的研发案例不止TIGIT一个。
众多PD-(L)1联合疗法三期临床的失败无疑为这一领域蒙上一层阴影,几乎所有手握PD-(L)1的制药企业都在联合疗法上面押宝,投入巨资进行开发,不过目前看来,并不是所有人都能成功,未来被打入冷宫的联合抑制剂或将更多。 当然,也无需对联合疗法过于悲观,正如这次事件的“当事方”——罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士在一份声明中所言:"虽然这些结果不是我们在第一次分析中所希望的,但我们期待着看到这项研究的成熟总生存期,以确定下一步行动。" 直面九死一生,国内Biotech如何“渡劫”? 新药三期临床失败、让人痛惋的故事在国外已经发生了几十年,而国内年轻的biotech和投资人们或将首次碰到这个行业最本质的洗礼,真切体会“九死一生”的含义。 Biotech面对临床试验“滑铁卢”,其实非常脆弱。 罗氏消息发布后,以TIGIT为重点的Biotech企业iTeos和Arcus股价都暴跌了27%左右,至今没有完全恢复。百济神州在美股、港股、A股均出现不同程度回落,罗氏股价也下跌7%。 在这种噩梦般的情况下,Bigpharma的优势才会深刻体现出来——他们有实力继续在幕后修补临床试验,但大多数手握TIGIT抗体的Biotech可是耗不起,依赖资本输血的属性让他们异常脆弱,危机时刻,必须想办法自救或他救。 选择一:走差异化TIGIT联合开发路线 在国内,TIGIT研发进度并不落后,除百济神州(进展最快,已到临床3期)之外,管线中包含TIGIT相关药物的企业超过10家,恒瑞医药、信达生物、君实生物、百奥泰、康方生物等纷纷入局,大部分为自主研发。 其中,正在布局双抗项目的包括:
从差异性来看,CD112R是PVR家族的一个单跨膜蛋白,主要表达于T细胞和NK细胞上,并在细胞激活后有明显的表达上调。CD112R与TIGIT或PD-1抑制剂联合治疗,可进一步促进T细胞活化,改善临床治疗效果。 除恒瑞之外,君实生物管线中也有一款自研CD112R(JS009)用于治疗晚期实体瘤,今年4月临床试验申请获得FDA批准。 不过目前,全球尚无靶向CD112R的产品获批上市,其与TIGIT联用的有效性尚待验证,一旦TIGIT/PD-(L)1走入死胡同,这也是一个可以尝试的方向。 选择二:创新药企陷入困境,巨头们虎视眈眈 Biotech在项目失败后裁员节流、变卖身价,甚至破产倒闭的例子比比皆是。
选择三:Biotech“捡漏“大药企,反向购入Pharma搁置产品 上文提到近期被辉瑞收购的Biohaven提供了另外一个活下去的思路——从一家大药企收购搁置药物。 以主要被辉瑞垂涎的、Biohaven主打的两款治疗偏头痛的CGRP药物rimegepant和zavegepant为例,正是BMS搁置的药物,直到Biohaven将其收购,才重启了Ⅲ期临床试验。
Biohaven不仅擅长“捡漏”尚待开发的潜在重磅炸弹,还非常善于技术投资。
Biohaven通过一系列资本运作,将大学实验室和大小药企的众多创新成果收入囊中,部分项目也成为了公司后来的核心卖点,成就了身价数百亿被辉瑞选中的人生巅峰。 全球化竞争,残酷又公平。能熬得过九死一生这道门槛的,才是真正有实力面对国际竞争的未来领军者。 参考文章: Roche’s trial flop for Big Pharma’s TIGIT bet has implications——fierce biotech |