NMPA｜新冠抗原检测试剂申报的四大注意事项（二）

这段时间申请人的对新冠抗原检测试剂的申报热情很高，但各申请人提交资料的质量参差不齐，我们在这里针对资料中容易出现的问题，结合NMPA的《新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂注册技术审查要点（试行）》，做了以一下梳理工作。

对于新冠抗原检测试剂而言，它有一个特点，就是很多厂家已经在国外进行了临床试验，并且完成了申报工作，如果希望使用这些境外数据的话，除了审查要点以外，还需要依据《接受境外医疗器械临床实验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》。

有些申请人非临床研究资料的样本信息会提供或者是不完整，比如没有提供临床样本来源资料，未提供病毒滴度确认资料等，所有的非临床研究资料都应该提供样本来源列表，包括唯一可溯源编号、浓度、样本类型、人群种族、机构、临床诊断，如果采用病毒培养物的，应当明确来源的机构、病毒型别详细信息，稀释所用的基质和外购COA。

1.1、样本稳定性

首先应该宣称试剂能检测的样本类型，如鼻拭子、鼻咽拭子、喉咽拭子、唾液等应该分别提交性能研究。有些申请人在提交的过程中，鼻拭子和鼻咽拭子是非常容易混淆的，要特别注意。

在进行样本稳定性研究时，需要使用真实样本，而不是模拟样本。因此要考虑样本的采集、处理、运输及保存过程。

如果涉及灭活的样本，应对灭活前后的至少5例临界值附近样本进行灭活因素的干扰研究。

1.2、精密度

在精密度研究中，也应该尽量使用的临床样本，或者使用病毒培养物添加到阴性基质中，重组蛋白这种样本类型是不被认可的。

精密度评价时要考虑使用阴性、临界阳性、弱阳性以及阳性样本。很多申请人在提交精密度研究的时候，没有体现多位操作者及20天连续测试，这有可能是大家申报的时间比较紧张，没有时间来做够20天，但是现在审评要点已经修订了，需要申请人将精密度试验做到20天，并且明确样本的来源、制备方式，以及量值的确定方式。

1.3、包容性

包容性也是很多申请人会漏交的或者是做的不足的，应该使用具有时间、区域特征的、不同来源的、不少于10例（指同一种样本类型），如果可能有几种类型的话，那试验就不止10例，每一种要不少于10例临床样本或者是病毒培养液进行验证。

而且，样本类型要覆盖目前国内变异株的常见类型，比如Omicron或Delta等，验证的内容要包括重复性、最低检出限等等。

1.4、最低检出限

根据审评要点，最低检出限也是要使用的是临床样本或者是病毒培养物，采用3株建立，3株验证的方式，需要明确TCID50的浓度，所使用的样本尽量不要与包容性样本重复，在稀释股过程中，要尽量采用真实阴性基质进行稀释。

有些申请人可能在做最低检出限的时候，使用的是TC值，这个可能在审评过程中会被发布，要求补充说明TC值和TCID50的关系，所以需要特别强调一下，最低检出限的单位应该使用TCID50。

1.5、分析特异性

分析特异性一般包括交叉反应和干扰研究，交叉反应需要严格按照审评要点，补全所有的病原体，有些申请人可能只做了其中的一部分，这个肯定是要被发补的。

对于有些样本，像SARS和MERS，在获取上比较困难，可以使用模拟样本，而在进行验证试验的过程中，也要尽量使用高浓度的病毒样本，同时明确病毒来源、阴阳性、种属/型别和浓度/滴度确认等试验资料，正常人样本应不少于二十份。

干扰研究则尽量使用弱阳性样本进行。

1.6、钩状效应

应当采用真实样本或者病毒培养+真实阴性基质，应在10^6 TCID50/mL左右的浓度，或者大于最低检出限1000倍浓度以上进行，并且明确不产生HOOK效应的病原体水平。

1.7、阳性判断值

应采用真实样本互补性，有的申请人未考虑不同地理区域，不同感染阶段以及生理状态等因素的影响，巴蜀肯定是要发布的，如果申请人宣称了几种样本类型，那就应该分别进行研究。

1.8、主要原材料研究

新冠抗原检测试剂是第三类体外诊断试剂，不像二类产品，是需要提交主要原材料研究资料的。

对于主要原材料研究，首先要设置企业参考品，是不能采用重组抗原的，需要采用临床样本，或者使用病毒培养物加入阴性基质，还要详细描述抗体所针对的抗原表位，抗体制备所用免疫原以及确定该抗体作为主要原材料的依据。

抗体是非常重要的主要原材料，有些申请人可能对抗体的表位分析不够，甚至都很模糊，也没有说免疫原的情况，这样都会被发补。

同时还要提交样本处理液、稀释液的来源、制备、选择以及验证资料，并且明确质量控制标准。如果原料是外购的，需要提供供应商的COA以及入场检验报告。

1.9、企业参考品

企业参考品中一般包含了阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品：

➤  阳性参考品：覆盖不同来源和特征的样本，至少有5份，还有不同的滴度；

➤  阴性参考品：考虑特异性的评价，涉及到正常样本和干扰样本，需要按照审评要点进行设计；

➤  检测线参考品：一系列稀释样本，其中包含检测限水平；

➤  重复性参考品：涉及高低两个浓度，其中一个是弱阳性检测限附近的浓度。

1.10、生产反应体系

需要提交每一步生产工艺的研究和验证资料，包括包被、标记工艺、显色系统、酶作用底物等的最适条件研究。

对于采样拭子及样本保存液，也需要考虑对拭子的材质要求以及保存液或裂解液的成分、浓度、使用量的要求，都需要进行验证，主要是考察检出限和重复性。

1.11、技术要求与检测报告

有的申请人可能是来不及检验，所以没有提供使用国家标准品检验的检验报告，这个是不可以的，必须提供使用国家标准品检验的检测报告。

而且还要注意一点，就是新冠抗原检测试剂是三类产品，大家要按照《技术要求编写指导原则》编写技术要求，而且要包含详细的附录内容，这一点和二类产品是有很大的区别的。

如果临床试验是在境内进行的，那么至少需要3家在已经备案的临床机构。对于样本量而言，阳性总例数不少于200，阴性总例数不少于300，在其中，也要包括至少70例自测评价用阳性样本（含10例前瞻性样本）和70例自测评价用阴性样本。

前瞻性样本是指这些样本在入组的时候，是不清楚它是感染患者的样本。

同时，我们还需要进行30例样本的可用性评价，这部分样本不需要一定是阳性的，但是必须是在境内完成的，如果在境外进行了可用性评价，也还需要在境内重新进行可用性评价。

对于不同的样本类型，都要纳入一定量的阳性和阴性样本，不是只做一种样本类型。另外就是临床试验资料一定要完整，该有的都要有，比如，伦理批件、方案、报告、数据库、对比试剂说明书等等都需要完整。

2.1、受试者人群

对于受试者的选择，这一部分就是研究人群，审评要点中也提到了主要是针对新冠的疑似病例，急性感染期发病7天内，阳性病例还应该包括一些其他疑似症状的呼吸道病原体感染病例，不同年龄、性别都要纳入。

2.2、针对境外临床数据存在的问题

首先我们要关注临床试验是否在有临床试验质量管理的国家或地区开展。申请人提交的临床试验资料，一定要是一个真正意义上的临床试验，不能是国外临床实验室自己做的一些评价试验。

像这种简单的评价试验，一般都没有方案、报告和伦理批件，也没有相应的PI签字，这样的材料是不合格材料，药监是不会接受的，同时，境外文件一定要有中文翻译件。

所以，如果大家要提交境外临床试验资料，那么要参考《接受境外医疗器械临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》，核对自己的资料是否符合相应的要求，符合以后再提交。

其他还有常见的一些问题，主要是首先一定要提供真正意义上的临床试验。

其次是伦理批件未在获得检验报告之后，也就是说，要先提供检验报告，然后再上伦理。

然后还要注意每家机构的临床是不是都包含了阳性和阴性样本，还有很多申请人没有获得检测报告就递交资料，而且检测报告也不是用国家标准品进行的检测，这些都通过不了资料初核。

还有一些申请人可能提交资料比较仓促，没有稳定性研究资料，阳性判断值研究资料等等。

最后一点也是需要注意的，就是新冠抗原检测试剂属于三类产品，需要按照三类申报系统项目编号提交。