| 结直肠癌是全世界最常见的癌症之一。大多数结直肠癌是由良性息肉（腺瘤和锯齿状息肉）经过一系列遗传和表观遗传学变化发展而来，这一过程大约10~15年。结直肠息肉极为常见；50岁以上人群中约一半有息肉。因此，尽管几乎所有的结直肠癌都从息肉发展而来，但只有一小部分息肉发展为癌症。通过结肠镜检查发现并切除结肠息肉，可以阻断息肉进展为结直肠癌。通过筛查发现和切除结直肠腺瘤，可降低结直肠癌的发病率，从而减少结直肠癌相关死亡率。此外，筛查可以在早期阶段发现癌症，从而降低死亡率。今年1月创刊的《NEJM循证》（NEJM Evidence）曾发表综述，系统介绍结直肠癌筛查的方法、证据以及未来发展方向。在此我们简介其主要内容。与治疗有症状的患者不同，筛查的对象是没有临床症状或体征的健康人。因为筛查的目标是健康人，因此，筛查必须利大于弊。在推荐任何筛查项目之前，应考虑筛查的获益、负担和危害。癌症筛查通常包括多个步骤（图1）。首先是初步检测，结果阳性的患者进一步接受检查以明确诊断，并对诊断出的疾病或癌前病变进行治疗。筛查结果阴性的人通常需要定期重新筛查，如乳腺癌筛查要求每年或每两年进行一次乳腺检查，结直肠癌筛查要求定期进行粪便检查（图1）。 
癌症筛查分为两个不同的概念：预防性筛查和早期癌症筛查（图2）。两者的筛查方式与筛查效能明显不同。预防性筛查的目的是发现良性的癌前病变。早期癌症筛查难以检出良性癌前病变，而是旨在早期检出侵袭性癌症。
图2. 结直肠癌筛查工具的主要特征
识别并切除良性的癌前病变可以防止侵袭性癌症。常见的预防性筛查包括采用结肠镜和乙状结肠镜筛查结肠癌，以及巴氏涂片筛查宫颈癌。预防性筛查的主要目的是防止癌症的发生。因此，这些项目通过降低癌症发病率而发挥作用。尽管大部分预防性筛查也可检出早期癌症，但癌症相关死亡率降低主要源于癌症发病率降低。从良性的癌前病变发展为浸润性癌的时间很长，显著长于从早期浸润性癌进展为晚期的时间，所以各轮预防性筛查的时间间隔可以较长。 大多数癌症没有明确的癌前病变，或者目前缺乏检测癌前病变的方法。因此，大多数癌症都无法进行预防性筛查。乳腺癌和前列腺癌分别采用乳腺钼靶筛查和前列腺特异性抗原（PSA）筛查，便是早期癌症筛查例证。早期检出癌症以降低死亡率的前提是，与不进行筛查相比，筛查可在较早阶段发现癌症。早期癌症筛查并不能降低癌症的发病率。事实上，乳腺钼靶筛查和PSA筛查可发现一些不会进一步生长，也不会产生症状或引起死亡的小肿瘤，因此这两种筛查方法实际上提高了癌症发病率。这是癌症筛查的危害之一，称为 "过度诊断"。目前有多种方法可用于结直肠癌筛查。迄今为止，只有基于愈创木的粪便潜血试验（gFOBT）和乙状结肠镜检查在随机试验中被证明可以降低结直肠癌的发病率和相关死亡率。然而目前最常用的筛查手段是粪便免疫化学检测（FIT）和结肠镜检查。目前比较FIT和结肠镜筛查或结肠镜筛查与不筛查的大规模临床试验正在进行中，结果预计将在2022年发表。同时，观察性研究和模型的结果表明，FIT和结肠镜筛查可以降低结直肠癌的发病率和相关的死亡率。观察性研究和模型的主要问题是筛查的非随机分配。简而言之，结直肠癌的发病率及其相关死亡率是在选择接受筛查的人和选择不接受筛查的人之间进行比较。众所周知，参加筛查的人和不参加筛查的人通常在癌症风险及其相关死亡率、合并症和社会经济地位方面大相径庭，这会导至非随机筛查试验出现自我选择的偏倚。尽管基于观察性研究和模型难以估计FIT和结肠镜筛查的有效性，但有理由推断它们至少应该与gFOBT和乙状结肠镜检查效果相似。其他新兴的结直肠癌筛查技术——如计算机断层扫描（CT）结肠成像、胶囊内镜或最新的粪便或血液中基因生物标志物检测可能在未来的筛查中发挥作用，但大多数筛查方法尚未获得普遍应用。
粪便筛查是一种分步骤筛查策略，需要定期重复检查。所有检测结果阳性者均需接受结肠镜检查，以明确诊断并切除检测出的息肉（图1）。 粪便潜血试验是一种早期发现癌症的筛查方法。其理论基础在于早期结直肠癌会出血，在出现症状之前便可以在粪便中检测到少量血液。由于癌症间歇性出血，所以粪便筛查的灵敏度有限。因此，粪便检测需要重复进行。粪便筛查的最佳间隔和每轮检测的数量，以及开始筛查和结束筛查的年龄仍存在争议。目前大多数指南建议每年或每两年进行一次粪便检测。粪便检测呈阳性的可能原因包括出血性息肉、炎症、消化性溃疡或痔。尽管粪便筛查主要通过早期发现癌症发挥作用，但也有助于预防癌症，因为粪便检查阳性者接受结肠镜检查时可能会发现并切除息肉。此前用gFOBT法进行粪便检测，但目前已被FIT所取代；FIT对结直肠疾病的检测更有针对性，并可定量测量粪便中的血红蛋白量。FIT可以调整粪便潜血的阳性阈值，从而调整筛查项目对结直肠癌和腺瘤的灵敏度和特异性。
内镜筛查可以用乙状结肠镜或结肠镜进行。结肠镜检查是目前最主要的内镜筛查方法。内镜筛查的目的是发现并切除腺瘤和锯齿状息肉，从而预防结直肠癌。此外，在内镜筛查中可能会早期发现癌症。 乙状结肠镜检查比结肠镜检查的创伤小，而且无需镇静，肠道准备仅需灌肠。结肠镜检查需要更复杂的肠道准备，更耗时，而且多需镇静或全身麻醉。除了用作初级筛查外，结肠镜检查也是其他结直肠癌筛查阳性者的进一步检查手段。
目前，美国的部分指南推荐采用粪便生物标志物进行筛查，但其他地区并不推荐，原因是费用高，而且降低结直肠癌发病率及其相关死亡率的证据有限。 许多商业公司和学术机构目前正在研究使用遗传、表观遗传或蛋白质组学标志物的新型血液筛查方法，但目前还没有任何一种方法获批用于结直肠癌或息肉的筛查。在美国的部分指南中，CT结肠成像被推荐为第二级筛查手段。然而，由于其成本高，有辐射，以及需要对所有阳性结果进行结肠镜检查，因此该方法目前还没有用于人群筛查。在筛查中接受息肉切除的患者，根据息肉大小、数量和组织学特征，可分为结直肠癌高危或低危。大多数接受息肉切除者均需接受结肠镜复查，例如，根据息肉的特点，每3年、5年或10年检查一次。不同地区对息肉切除后的监测指南有所不同，美国的监测较频繁，而欧洲的监测频率较低。目前缺乏高质量的研究来指导结直肠癌筛查后的监测建议。目前所有建议都是基于低质量证据。目前，欧洲一项纳入2万名患者的随机试验正在进行中，该试验比较了不同的监测策略，而美国国立卫生研究院资助的一项试验也即将开始。结直肠癌筛查的获益与危害取决于筛查方法，与乙状结肠镜或FIT/gFOBT相比，结肠镜的获益更大。然而，获益程度更多地取决于个人的癌症风险，而非筛查方法。结直肠癌风险为2%的人接受筛查，每1000名接受筛查的人中，可以预防0~7例癌症，阻止1~3例结直肠癌死亡。
结直肠癌风险为4%的人接受筛查，每1000名被筛查者可预防1~13例癌症，阻止2~7例结直肠癌死亡。所有检查都有不良反应；出血和穿孔是内镜检查最常见的不良事件。不良事件的数量取决于内镜检查的数量，内镜检查可用于初级筛查、乙状结肠镜检查或粪便检查阳性的后续检查，或者用于监测。不良事件数量随着年龄、合并症数量以及息肉切除数量增加而增加。
癌症筛查中的过度诊断是指发现的病变（如息肉或癌症）在剩余的生命中不会引起症状或死亡（或不会发展成癌症的息肉）。值得注意的是，过度诊断并不等于假阳性。 目前很难区分每例患者是否被过度诊断，因为现有的筛查方法无法鉴别过度诊断和非过度诊断的疾病。结直肠癌筛查引起过度诊断的确切风险目前尚不清楚，但据信比前列腺癌筛查的风险要小。过度诊断会导至不必要的治疗，造成社会心理上的伤害（如焦虑）和经济负担。此外，筛查还可导至不必要的监测和随访，有可能引起更多的过度诊断和伤害。预防性筛查和早期癌症筛查都会带来不同程度的过度诊断风险。结直肠癌过度诊断所造成的后果比息肉过度诊断的后果更为严重，因为癌症治疗比息肉治疗的创伤更大。然而，由于息肉患者数量远大于癌症患者，因此即使是预防性筛查中的息肉过度诊断，其在人群筛查中造成的危害也值得政策制定者和筛查提供者考虑。在60岁的普通筛查人群中，腺瘤的发病率为32%，而美国人一生中结直肠癌的风险约为4.2%。因此，大多数腺瘤不会发展成癌症。
结直肠癌预防性筛查的成功有赖于其对息肉的可靠检测。过去10年中，人们逐渐认识到内镜医生在全面检测和切除息肉方面的能力存在较大差异。一个人如果由腺瘤检出率高的内镜医生进行结肠镜检查，其患结直肠癌的风险要比由检出率低的内镜医生进行检查要低很多。因此，许多结肠直肠癌筛查项目都引入了严格的质量保证计划，包括培训、监督和审核。最近，在结肠镜检查中引入基于人工智能（AI）的息肉检测可以提高息肉检出率。初步研究表明，基于AI的息肉检测辅助工具将内镜医生的平均腺瘤检出率从25%提高到37%。AI辅助设备并没有提高较大和晚期息肉（癌变风险高）的检出率；此外，AI对小息肉的检测是否能更好地预防结直肠癌，目前尚不清楚。临床实践指南已成为临床实践的重要工具，但它们也可能产生负面影响并带来伦理上的挑战。许多国家制定了关于结直肠癌筛查的指南。大多数指南建议对50至79岁的中等风险人群进行筛查。最近，美国预防服务工作组和美国癌症学会将筛查的推荐起始年龄改为45岁。筛查为一些人带来了巨大的临床获益，但也使许多人面临负担和潜在的伤害。结直肠癌筛查不是一次性的，而是要对许多人进行后续结肠镜检查和监测。人们可能对潜在获益和危害有不同的评价，有些人可能会合理地拒绝筛查。以前的大多数结直肠癌筛查项目都建议对超过一定年龄的人进行筛查，而不考虑个人的癌症风险。最近的一份结直肠癌筛查指南建议引入风险和获益阈值来建议是否进行筛查。基于获益阈值，专家小组建议15年内患结直肠癌风险在3%以上的人接受筛查（弱建议），低于3%时不进行筛查。个人风险计算器已经开发出来。
新的筛查措施，无论是新检测方法还是改变检测次数或检测间隔、筛查开始和停止年龄或是检测阳性阈值，最好通过临床试验进行验证。然而，当筛查普遍开展并且大部分人均接受筛查时，传统的临床试验很难开展，因为没有有效的对照组来比较筛查的获益与危害。在缺乏随机对照试验的情况下，要可靠地量化预防服务的获益与损害，一种新方法是建立学习型医疗系统。结直肠癌筛查的学习型筛查计划可持续和系统地产生关于哪种检测对降低死亡率最有效的知识，提供获益和危害之间的最佳平衡；这最有可能被人们接受，因此可以立即建立。结直肠癌筛查可早期发现和/或预防癌症，且有多种检查方法。目前还没有对FIT和结肠镜筛查进行随机试验，但这些检查方法可能至少与gFOBT和乙状结肠镜检查的效果相似，后者在随机试验中被证明可以降低结直肠癌的发病率和相关死亡率。筛查的潜在绝对获益随个人癌症风险的变化而变化，而筛查的危害则主要取决于结肠镜检查的次数。整个筛查过程的获益和危害难以估计，指南承认人们可能对筛查的潜在获益和危害有不同的评价。当筛查广泛开展时，新的和更有效的筛查策略，包括涉及筛查频率和年龄范围的策略，应该在学习型筛查项目中进行系统和持续的测试。Helsingen LM, Kalager M. Colorectal cancer screening—Approach, evidence, and future directions. NEJM Evidence 2022;1: EVIDra2100035.
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