1 概念 遗传代谢性疾病是指由于基因突变引起体内酶活性下降、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导至机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物缺乏，反应底物在体内蓄积，并衍生系列异常产物，上述蓄积物质造成重要生命器官中毒，导至生长发育障碍，严重的可危及生命。 新生儿遗传代谢性疾病筛查是指通过血液检查对某些危害严重的先天性代谢病及内分泌病进行群体过筛，使患儿得以早期诊断，早期治疗，避免因脑、肝、肾等损害导至生长、智力发育障碍甚至死亡。我国新生儿疾病筛查起步于20 世纪80年代，20世纪的90年代中后期进入快速发展阶段。
2 疾病种类 新生儿遗传代谢性疾病筛查的种类依种族、国家、地区而别，还与各国的社会、科学技术的发展、经济水平及疾病危害程度有关。我国目前筛查疾病仍以苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能减低症（CH）和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷病为主。 1.苯丙酮尿症（PKU） 是由于患儿体内缺乏苯丙氨酸羟化酶，导至其不能正常代谢苯丙氨酸，有毒代谢物蓄积在体内而损伤大脑发育，导至患儿智力发育低下。患儿刚出生时外表没有异常，出生3个月后开始出现烦躁不安、小便有特殊的鼠尿臭味、毛发和皮肤发白甚至癫痫等症状最终出现严重的智力残疾。 2.先天性甲状腺功能减低症（CH） 俗称“呆小症”，是一种由于甲状腺先天性发育异常，导至甲状腺激素合成不足引起的疾病，会引起患儿生长迟缓、智力落后。新生儿期多无症状，出生后2-6周，未接受治疗的患儿可能出现黄疸、水肿，逐渐发展成昏睡、进食不顺、便秘腹胀等最终导至终身智力障碍。 3.葡萄糖—6—磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD） 是一种较常见的X连锁不完全显性遗传代谢性疾病，男性多发病，女性多为携带者，新生儿G-6-PD筛查主要筛查出男性病例和女性纯合子病例。由于红细胞酶的缺陷，患者在某些诱因如某些药物、食用蚕豆（“蚕豆病”）等情况下发病，临床表现为急性溶血性贫血和高胆红素血症，如不及时治疗，死亡率较高。我国为该病的高发区，分布规律为“南高北低”。 3 实验室检测方法 1.苯丙酮尿症（PKU）筛查 最早采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，1961年美国Guthrie医生发明，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯丙氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。现广泛采用荧光分析法筛查，主要原理是苯丙氨酸与茚三酮及铜盐反应生成荧光复合物，或者在苯丙氨酸脱氢酶和NAD+存在下，苯丙氨酸脱氢酶能使NAD+还原成NADH，其产生的荧光强度与苯丙氨酸的浓度成正比。优点是稳定、灵敏、定量、快速，适合对大人群进行筛查。
2.先天性甲状腺功能减低症（CH）筛查 最早使用放射免疫法筛查CH，主要原理是使放射性物质标记抗原T4和未标记抗原T4与不足量的特异性抗体竞争性地结合，反应后分离并测量放射性而求得未标记抗原T4的量。该方法灵敏度低并且具有放射性污染，已经被逐渐淘汰。目前广泛使用时间分辨荧光免疫法，采用双抗体夹心法，用镧系元素标记特异性TSH单克隆抗体，检测样品中的TSH的含量，该方法灵敏度高，检测快。 3.葡萄糖—6—磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD）筛查 筛查方法包括荧光斑点试验和G6PD活性检测，其原理是在G6PD和NADP+存在下，G6PD能使NADP+还原成NADPH，后者在紫外线照射下会发出荧光。NADPH的吸收峰在波长340nm处，可通过单位时间生成的NADPH的量来测定G6PD活性。该方法操作简单，可直接测定NADPH的量，特异性较好，假阳性率低。 4.串联质谱法（tandem mass spectrum, MS/MS）筛查 串联质谱多种遗传代谢病筛查是指运用串联质谱技术通过一滴血、一次实验对新生儿足跟血中的氨基酸、肉碱、琥珀酰丙酮等几十个指标进行检测，通过代谢指标的变化筛查包括甲基丙二酸血症、希特林蛋白缺乏症、原发性肉碱缺乏症等在内的数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化障碍等遗传代谢性疾病。传统新生儿筛查技术一次实验只能检测一个指标，仅能实现针对一种疾病的筛查；串联质谱技术一次实验，可以检测40多种检测指标，可实现多达40多种遗传代谢病的筛查。 实验过程：样本中加入含有对应的内标的提取液，在适当的提取时间之后，转移提取物，去除残留DBS样本。提取液可被直接分析（非衍生化法）或经衍生化后再进行分析，以提高一些化合物检测的灵敏度。从采样到完成检测的整个分析过程总时间一般不超过到2 min。 该技术始于美国，至2005年，较为成熟的串联质谱技术已被全美各州用于筛查新生儿遗传代谢病。随后澳大利亚、欧州等发达国家和地区新筛机构纷纷增设串联质谱技术扩大筛查病种。我国也不例外，自2002年上海市建立第一个串联质谱遗传代谢病实验室起，2005年—2010年，广州、杭州、深圳先后增设串联质谱实验室，2015年后呈快速发展，至2018年，全国已有200台质谱仪用于新筛。串联质谱检测已逐步成为扩展的新生儿遗传代谢病筛查主要方法。
图片来源:新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识 5.基因诊断 基因诊断是遗传代谢病诊断的“金标准”。传统的一代测序技术费时费力，需要为每一个致病基因、每一个突变位点分别建立方法，临床诊断效率很低，不适合临床应用。随着技术日渐成熟，成本逐步降低， 二代测序技术（next generation sequencing, NGS） 越来越广泛地应用于新生儿IMD 诊断，尤其针对高危新生儿和儿童。基因测序可明确诊断和分型，可早期诊断，判断预后，但也存在一定假阴性率。 4 市场 1.政策 我国高度重视新生儿疾病筛查工作，制定了《中华人民共和国母婴保健法实施办法》、《新生儿疾病筛查管理办法》等办法规范新生儿疾病筛查。 2018年8月20日，国家卫健委印发的《关于印发全国出生缺陷综合防治方案的通知》指出：深入开展三级预防，减少先天残疾发生。全面开展苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症和听力障碍筛查，加强新生儿疾病筛查阳性病例的随访、确诊、治疗和干预，逐步提高确诊病例治疗率。逐步扩大筛查病种，有条件的地方可将先天性肾上腺皮质增生症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等遗传代谢性疾病和先天性心脏病、髋关节发育不良等先天性结构畸形纳入新生儿疾病筛查范围。2018年起将贫困地区新生儿疾病筛查项目扩展到所有贫困县。深入开展神经、消化、泌尿及生殖器官、肌肉骨骼、呼吸、五官等6大类72种先天性结构畸形救助项目。聚焦严重多发、可筛可治、技术成熟、愈后良好、费用可控的出生缺陷重点病种，开展筛查、诊断、治疗和贫困救助全程服务试点，促进早发现早治疗，减少先天残疾。 2019年7月15日，国务院发布《国务院关于实施健康中国行动的意见》，提出针对婚前、孕前、孕期、儿童等阶段特点，积极引导家庭科学孕育和养育健康新生命，健全出生缺陷防治体系。到2022年和2030 年，婴儿死亡率分别控制在7.5‰及以下和5‰及以下，孕产妇死亡率分别下降到18/10万及以下和12/10万及以下”。 2021 年7 月，国务院发布《关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》，实施三孩生育政策和配套支持措施。要求健全出生缺陷防治网络，落实三级预防措施。做好出生缺陷患儿基本医疗和康复救助工作。落实《“十四五”优质高效医疗卫生服务体系建设实施方案》。加强妇女儿童健康服务能力建设，增加妇产、儿科优质医疗资源供给，实现省、市、县均有1个标准化的妇幼保健机构。 2.市场容量 公开资料显示，至2020年底，全国新生儿遗传代谢病（主要为先天性甲状腺功能减低症和苯丙酮尿症）筛查率已达98%以上，这两项是国家推行的免费筛查项目，在北京、广州等地，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症筛查也实行免费。 串联质谱多种遗传代谢病筛查价格与地区和医院有关，基本费用在500元左右，根据1月17日国家统计局公布的2021年全国人口数据显示，2021年出生人口1062万人，人口出生率为7.52‰。预计未来五年出生人口仍处于下降趋势，假设2022年出生人口数量为1000万，质谱筛查覆盖率达到50%，预计2022年新生儿遗传代谢病质谱筛查市场约为25亿元。 3.发展趋势 出生人口数量下降 “十三五”时期20-34岁生育旺盛期妇女年均减少340万，2021年相比2020年减少了473万。随着经济社会发展，住房、教育、就业等多重因素影响下的生育养育教育成本居高不下，年轻人生育意愿在持续降低。 筛查覆盖率上升 在北美地区的美国和加拿大，新生儿筛查覆盖率已达到100%，一些发达国家的新生儿筛查率均达95%以上，随着国民经济的增长以及新生儿疾病筛查中心的建设，我国新生儿筛查覆盖率有望在“十四五”期间达到100%。 筛查覆盖面扩大 随着国民对生命健康的重视程度提升，新生儿疾病筛查的范围正在扩大，筛查病种将从传统的苯丙酮尿症 (PKU)、先天性甲状腺功能减退症 (CH)扩展到传染病、听力障碍及心脏问题等疾病。 高通量技术成为主导 随着质谱检测、基因检测等技术的不断成熟，高通量筛查技术在新生儿遗传代谢病的应用会更加广泛。 4.代表企业 珀金埃尔默
珀金埃尔默于1978年进入中国，在全球新生儿筛查市场的占有率为75%左右。诊断业务包括生殖健康与独立医学实验室业务、临床感染诊断及输血安全业务、应用基因分析业务、自身免疫和过敏性疾病诊断业务等，主要应用于遗传代谢病筛查及诊断、常规肿瘤、传染病（含血站系统）等免疫项目筛查，孕前、产前、新生儿及儿科等妇幼保健领域的一站式特检服务，基因组学及测序相关样本制备及数据库解决方案。2011年，在国内上市了首个基于串联质谱的遗传代谢疾病筛查试剂盒，可筛查42种遗传代谢病。此后，又先后推出了包括溶酶体贮积症、杜氏肌营养不良、重症联合免疫缺陷症等在内的新生儿筛查项目，并在2019年上市QSight串联质谱仪，2020年推出国产易优驰等产品。 贝瑞基因
贝瑞基因成立于2010年，2017年作为国内基因测序第一股在A股主板上市。贝瑞基因在生育健康检测领域起步较早，是国内NIPT双寡头之一。目前业务板块形成了“一级孕前、二级孕期、三级新生儿”预防综合体系，并有贝比安等诸多核心产品落地，在临床上得到广泛使用。在遗传病检测领域，目前以WES和CNV-seq技术为核心，为临床提供多种检测组合方案，在儿童及成年阶段的遗传病检测中起到重要作用。 华大基因
华大基于高通量测序仪等创新型自主检测平台，业务涵盖孕前、孕期、新生儿及儿童各阶段，开展与生育健康相关的基础研究和临床应用服务。基于临床质谱检测服务平台，开发了一系列的医学检验产品，包括新生儿遗传代谢病筛查、新生儿先天性肾上腺皮质增生症检测、新生儿溶酶体贮积症检测、孕期营养检测、人体氨基酸检测、人体维生素检测、人体胆汁酸谱检测等产品。 参考来源 1. 邢台市妇幼保健院 什么是新生儿遗传代谢病筛查？ 2. 石家庄市妇幼保健院 新生儿遗传代谢病筛查一问一答 3. 临床实验室 新生儿先天性和遗传性疾病筛查与筛查检测技术临床应用 4. 江剑辉 串联质谱技术：新生儿遗传代谢病筛查新利器 5. 中华围产医学杂志 述评｜新生儿遗传代谢病筛查与基因诊断的现状与展望 6. 新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识 7. 小桔灯网对话珀金埃尔默大中华区诊断事业部总经理徐晔：后疫情时代，跨国企业的IVD战略 |
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