“不重要”的核酸如何治疗疾病？

核酸是生命信息的重要载体，它存储的信息决定了我们是什么、长什么样。即使是最小的病毒，决定它性状的生命信息也都是由核酸存储的。

因为疫情而被我们熟悉的核酸检测，也是像扫描指纹或者面部识别一样检测病毒的特征序列，从而判断病毒是否存在于我们采集的样本中。只有一个例外——朊病毒，这种病毒仅由蛋白构成。

基因到表征的过程像是在餐厅用餐，侍者mRNA聚合酶将菜单上的信息转录到mRNA这个便利贴后交给后厨核糖体烹调出蛋白，最后成为具有功能的分子。依凭这个关系，我们研发出了核酸药物，直接向细胞递送所需要合成蛋白的核酸信息，剩下的交由细胞自动完成，mRNA疫苗利用的也是这样的原理。（RNA疗法离我们有多远？｜HCare ）

和餐厅经营一样，基因表达的过程实际上复杂得多。

餐厅受时令的影响不会在禁渔期提供牡蛎，细胞也会因为其所需的功能过表达或沉默某些基因，这在基因中能够通过表观遗传修饰来给菜单上添加标记；客人可能点了菜之后对菜品提出要求，例如不放香菜，这样就需要将传菜单上的信息在交给大厨前注明好，这个将pre-mRNA（刚通过转录产生的mRNA，像是草稿一样需要编辑与整理）编辑至成熟mRNA的过程包含了基因的可变剪切；抄写好的mRNA也会因为客人突然反悔不再需要，因此需要立即对mRNA进行注释后销毁，避免浪费，这个过程则涉及RNA干扰（RNAi）。

决定生物性状的，不仅是基因编码了什么，还取决于基因是如何被表达的。一些疾病的本身也正是基因表达的紊乱，例如大部分的癌症都表现了抑癌基因的抑制和原癌基因的过度表达。

在这种情况下，我们并不需要使用某些化学药物或者蛋白直接参与到复杂的代谢当中，也不必递送大核酸生成新的蛋白，或是冒着错误的风险直接进行基因编辑。我们只需要简单的对现有的基因表达状况进行调整：刺激或抑制某些基因的表达即可。

小核酸包括小干扰核酸（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸适配体（Aptamer）的核苷酸分子。相比于动辄上百上千个碱基（nt）的mRNA，这些小分子的大小通常不会超过30nt。小核酸虽然小，但是在细胞活动调控中能够起到重要的作用，这一特性也使得其更加容易设计、生产与递送而作为药物应用到临床中。

无论是DNA或是RNA，都是由一个个核苷酸组成的核酸链。除了与临近的核苷酸反应结合以外，在核酸链上的核苷酸还能与特定的另一种核苷酸共价结合配对。这样的两两配对规则使得核酸链存在“正向”与“反向”的区别。

核酸序列也就像姓名一样，姓和名在一起就是一个准确的人，例如“韩梅梅”。韩梅梅也在英语世界里也可以是“梅梅韩”，虽然是同样的一个人，当我们听到“梅梅韩”的时候会感到陌生。

基因的读取也是一样的，虽然染色体DNA在生物体内是以双链的形式存在的，但是在转录的时候存在着一定的方向偏好，系统只会理解其中一种表达，就像韩梅梅在中国和梅梅韩在美国一样。而另外一条链通常不会被转录为mRNA，因为这一条链不仅不会被翻译系统识别，而且还会和正确的mRNA互补配对形成双链结构，阻止mRNA被翻译。

这给了科学家一个抑制基因表达的思路：如果我们不希望一种基因表达，往细胞递送与目标mRNA互补的RNA就可以导至mRNA的翻译受阻，从而阻止目的基因的表达。

反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）就是与目标RNA或DNA具有互补序列的RNA分子。利用固相亚磷酰胺法人工合成的反义寡核苷酸在递送进细胞后，会和细胞质内的mRNA结合阻止mRNA被核糖体识别，或是直接与展开为单链的DNA结合阻止DNA的转录。

小型干扰核酸（small-interfering RNA, siRNA）是一种双链非编码RNA分子，分子大小通常在20至24nt之间，并带有羟基化的3‘端和磷酸化的5’端。当siRNA进入细胞质之后，将会招募其它蛋白组成RNA介导的沉默复合体（RISC），并开始在细胞质中搜寻与siRNA互补配对的mRNA。当靶向mRNA被捕获后，沉默复合体会与之互补配对结合，再降解mRNA。这一过程就像是一支箭射中了传递情报的鸽子，信使消失之后信息自然无法传达。

与RNA干扰（RNAi）相对应的是RNA激活（RNA activation），他们同样是通过一个小核酸招募蛋白来对靶向基因的表达进行调控。不同之处在于，RNAa靶向的是基因的非编码区域，其中包括基因的启动子（使得RNA开始转录的区域）。基因的启动子像是一个电门，当基因有表达需要的时候会踩上一脚，RNA聚合酶就会启动并开始转录对应的mRNA。而saRNA（小激活RNA）就像是在这个电门上放的一块砖头，基因就会因为持续信号的刺激而持续转录，从而持久的激活基因表达。而siRNA则是在刹车上放着的砖头，持续抑制基因表达。

微小RNA(micro RNA, miRNA)和siRNA非常相似，也是一系列具有基因转录调控作用的19-25nt大小非编码RNA。miRNA是在细胞核内由一个较长的单链pri-miRNA经过Drosha酶加工，然后转运到细胞质并经过Dicer剪切酶剪切后形成一个成熟的发卡状RNA。miRNA成熟之后同样会和蛋白结合形成miRISC复合体，对匹配的mRNA进行翻译抑制或者降解。miRNA的调控并不具备一一对应关系：同一个基因可以被多种miRNA调控，同时同一个miRNA也可以调控多种基因，miRNA在基因调控一定程度上具有更高的广泛性。

核酸适配体（Aptamer）是一群能够与多种目标物质高特异性结合的核酸或是肽。核酸和蛋白一样能够通过核酸链内部的相互作用生成复杂的高级结构，当核酸适配体与目标物质特异性结合时，自身的构型亦会随之变化以完成功能，这一过程类似于抗体与抗原的结合。在与对应的靶标结合后，核酸适配体能够作为探针释放信号来检测目标物质的存在，或者阻止目标蛋白的功能。

小核酸药物的主要靶点为细胞内的mRNA，通过抑制翻译或者降解mRNA阻止基因的表达，完成对细胞活动的调控。相比于可编码核酸药物和生物大分子药物，小分子药物在药物研发上更加灵活简便，不需要进行复杂的修饰和更简便的工艺与质量控制。而且小核酸药物比传统的小分子化合药物具有更强的特异性，适用于小核酸药物的靶点也非常丰富。 

小核酸药物仍然属于方兴未艾的新兴药物品类，至今小核酸药物只有数款被推向市场，但已经取得了较好的反响。作为已上市小核酸药物的代表，Nusinersen对于脊髓型肌萎缩症具有良好的疗效，也获得了市场的肯定：至2019年底累计销售额为47亿美元。

对降低血脂有着良好疗效的siRNA药物Inclisiran的上市，也意味着这款药物很快就能服务于患者。高血脂患者不再需要持续吃药或者节食，每半年注射一次就可以维持正常的体重和血脂，这无疑是非常具有吸引力的治疗方案。

小核酸药物也会将医疗推向“单病人”时代，一款药物只特定的服务于一个病人，充分分析患者的自身情况而开发出的最佳药物，最大化了治疗效果的同时也最小化了副作用。RNA 药物序列的筛选基本不涉及三维结构，是在更为简单的核酸序列上进行，因此小核酸药物的研发更具有平台性。在统一的研发平台下，针对性的小核酸药物将能够被标准化的开发，通过与精准诊断与AI制药技术的协同，也能极大的降低小核酸药物的开发成本。

因新冠疫苗而大放异彩的核酸药物企业BioNTech在小核酸药物领域已有多年的研发，也有圣因生物、中美瑞康这样的初创企业加入到小核酸药物的研发当中。依凭小核酸药物种类多样，靶点广泛的特点，雨后春笋般出现的小核酸药物企业将意味着会有更多的疾病能够被小核酸药物治疗。

生物制药企业大多通过通过平台化的先进引擎最快针对症状预测发现药物，在使得研发项目具有连贯性的同时，减少动物实验和临床研究成本。现阶段在小核酸药物领域大放异彩的生物制药企业，也都是凭借平台化研发环境快速发现药物，平台的自主性也决定了药企的主动性。

目前中美瑞康针对脊髓性肌肉萎缩（SMA）、膀胱癌以及增殖性玻璃体视网膜病（PVR）的saRNA药物已推进至临床前的实验阶段。作为中国小核酸药物研发先锋的圣因生物依托自主平台，正在基于RNAi技术对前列腺癌等诸多难题发出挑战。圣因生物特有的基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的小核酸肝靶向递送系统给药物和靶向细胞之间设置了特快专递，精确递送药物至肝脏。艾博生物自主研发的LNP包裹核酸药物技术，则为小核酸药物递送提供了新的方案。

小核酸虽然很小，不编码任何蛋白，但是它能够调控基因的表达从而决定细胞的活动，像是手表上的表冠，不参与计时，却对时间做出调整。