新药研发成功之秘籍：发现源于观察，生产成于先进技术

2017年6月19日，ICH组织和中国食品药品监督管理总局（CFDA）发文声明：CFDA正式加入了ICH组织，同巴西、韩国一样成为监管机构成员（Regulatory member）。这是值得中国骄傲的事，至少从监管者的层面，我们开始正视国际制药标准了。一些乐观者更是觉得中国将进入新药发展的春天。

在祝贺中国CFDA加入ICH之际，本文作者认为，新药创制同政策法规有关系，但是，本质上关系不大。从国际历史来看，新药的创制同某一时代的科学技术发展关系更为密切，政策只能是某种促进作用。如果我们忽视技术和科学理论的发展，任何政策作用极为有限。以此文激励中国新药创制。

历史上，新药的发现多源于科学家们在科学生活的细致观察

以青霉素的发现史为例，很多报道将其视为偶然事件，然而，当我们透过厚重的历史，审视青霉素一步步走向临床应用的过程，就会发现这是一种人类历史的必然，是人们凝聚全人类智慧，依靠科学精神不断探索的光辉篇章。

英国微生物学家佛莱明，作为发现青霉素的幸运儿，原本是一名极有才华的医生，然而第一次世界大战的爆发改变了他的人生轨迹。他以中尉军阶参加了皇家军医部队，来到了法国。在血与火的战场上，人的血肉之躯是挡不住那无情的炮火的，伤员越来越多。因为战场上卫生条件极差，伤口常常遭到感染，一旦感染到血液，再高明的医生也无能为力了。站在那些受了感染的伤员中间，站在那些痛苦不堪和濒临死亡的人们中间，作为一个医生，不仅不能帮助伤员解除痛苦，而且还得眼睁睁地看着那些渴望生活的伤员一个个不情愿的被迫投入死神的怀抱，弗莱明心如刀绞。渐渐地有一个念头在弗莱明的心里越来越坚定了，那就是一定要发现一种能够杀死那些病菌的药物。医生的责任感促使弗莱明在1919年退伍后，开始从事抗菌物质的研究工作。在1928年夏季的一天，弗莱明发现，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌(一种引起感染的常见致病菌)培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。

在1929年 2月13日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。但是，由于弗莱明不懂生化技术，无法把青霉素提取出来。纯品青霉素不能从青霉菌的培养液中提取出来，就无法在实际中应用。而在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。也许正是由于当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，疗效不太显著。人们没有给青霉素以足够的重视。

弗莱明并没有失掉信心，他坚信青霉素的发现是有价值的，总有一天人们将不可避免地要用它的力量去拯救生命。因此，他没有轻易丢掉所培养的青霉菌，反而耐心地把它在培养基上定期传代。弗莱明的不懈努力和耐心等待终于获得了回报。20世纪30年代，澳大利亚病理学教授霍华德·弗洛里博士组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能，才华横溢的生物化学家厄思斯特·钱恩博士也在其中。这次研究使他们再次发现了细菌的抗菌作用，并引起了强烈兴趣，从而决定转向研究抗菌物质。为了开展这项工作，他们需要一笔钱添置实验器材和试剂。当时由于人们普遍不信任他们，区区小笔费用在本国竟无人愿意赞助。此时，独具慧眼的美国洛克菲勒基金会提供了这项资助，不仅答应了他们的全部要求，而且给予他们连续五年的资助，金额达5000美元。由于这个项目的研究后来引起了青霉素的再发现。因此，后来在洛克菲勒基金会的正式出版物中还特意记载了他们的资助。

为了迅速了解抗菌物质研究的全部情况，1939年钱恩等人专程去各大图书馆查找以往的文献，在一本积满灰尘的医学杂志上，他们意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。弗莱明关于青霉素具有良好的抗菌作用的阐述极大地鼓舞了弗洛里和钱恩。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。同年，钱恩和弗洛里在牛津发现了一株青霉葡萄球菌氧化酶培养物，这一菌种同弗莱明首次发现的青霉一模一样。然后他们一鼓作气，开始了试验和分离青霉素的工作。不知经过多少个不眠之夜，到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。

各种各样的实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。1940年春天，他们又进行多次动物感染实验，结果都非常令人满意。于是同年 8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。

这篇文章极大地震动了一个人，那就是青霉素的发现者弗莱明。他这10年来始终密切注视着抗菌物质的研究动态。他看到了钱恩和弗洛里的报告，心中十分欣慰，因为他们最终证实了他心中长期存在的疑虑。他立刻动身赶到牛津会见这两个人。这次会见是历史性的。当钱恩等人得知弗莱明还活着时，惊喜之情溢于言表。后来，弗莱明毫不犹豫地把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。利用这些产生菌，钱恩等人培养出效力更大的青霉素菌株。

经过一年多的辛勤努力，七、八十种病菌的试管实验和动物试验，都证明青霉素对引起多种疾病的病菌都有较大的杀伤作用。

新药研发的成功：成于现实里掌握先进技术的人

经过多次实验，钱恩等人对青霉素的特性、用法和提取都积累了宝贵的经验。但是，问题是青霉素的供应量太少了，单靠实验室提取，只能满足少数病人的需要，还常常要从患者的尿液中回收再用。这种情况怎能满足所有病人的需要呢？

为了把人类从各种疾病和传染病的威胁中彻底解救出来，必须在工业上大规模生产青霉素。然而澳洲医学科研委员会和和牛津大学不仅拒绝为钱恩申请青霉素的专利保护，而且又拒绝了钱恩组建试验工厂以进一步探索工业化生产青霉素条件的要求。弗洛里等人四处奔波，希望英国的药厂能大量投产这一大有前途的新药，遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后，他们只得带着满身的疲惫和残存的希望，远涉重洋，来到了美国。

在这片美洲新大陆上，他们惊喜地发现，早在他们研究青霉素结构的同时，美国已经大规模地开展了该项研究。参加该项计划的有大约 200 多名化学家，他们有的来自研究机构，也有的来自工厂企业。在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。农业部和著名制药巨头默克公司也在全力以赴地寻找成批生产这种新药的方法。青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效。

在军方的大力支持下，青霉素开始走上了工业化生产的道路。伊利诺斯州皮奥里亚的一家工厂生产了第一批青霉素。但产量少得可怜。因为青霉素的生产工艺十分复杂。为保证青霉的良好生长，必须向培养青霉的营养液中输入灭过菌的空气。否则，辛辛苦苦生长起来的青霉和它的青霉素就会报废。要使一个玻璃瓶中的营养液获得源源不断的无菌空气已是大费周折了，而工厂中一个装了上吨营养液的发酵罐如何获得纯净空气的供应将是更困难的事情。

直到1942年，青霉素的大规模生产才有可能。因为：第一，人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。第二，人们在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素的霉菌。这种霉菌生产速度很快。产量也比青霉葡萄球菌氧化酶高上百倍。利用这个菌种，科学家们又培养出一种产量更高的霉菌突变种。第三，人们找到了一种更为有效的培养方法——发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用像飞机的螺旋桨一样大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。到1942年末，有二十余家美国公司开始大量生产青霉素。待战争结束时，产量已能满足一年治疗七百万病人的需要。

青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，诸加曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各种结核病、败血病、、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。那些染上严重疾病的人们心中又有了希望，眉间又有了笑意，生命又有了依托。青霉素奇迹般的疗效，迷住了几乎所有的人，促使人们在世界各地到处寻找新的抗菌物质。一时间，许许多多医药工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、田野之中，采集样本，筛选菌种。终于在1943年，俄国出生的生化学家瓦克斯曼博士发现另一种有效的抗菌素——链霉素。这是一种生长在土壤之中的微生物所产生的物质。这种新药可以有效地治疗包括肺结核在内的一些疾病。此后，在短短二十余年内。人们又陆续地发现了氯霉素、金霉素等数十种各有功效的抗菌素。

1944年，英美联军在诺曼底登陆，开辟了第二战场，开始大规模地同德国法西斯作战，受伤的士兵越来越多，对抗菌药物的需要也越来越迫切。青霉素在治疗战伤方面的奇妙作用，引起了军事指挥人员的关注。就在诺曼底战役中，一位陆军少将由衷地称赞道，青霉素是治疗战伤的一座里程碑。

为表彰弗莱明等人对人类作出的杰出贡献，1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。

中国世界级新药青蒿素的成功，可以看成是青霉素研制的翻版

中国曾是东亚病夫，而疟疾更是危害中国人民的恶魔之一，即使是新中国成立之后，我们还深受疟疾之苦。1969年，毛泽东主席指示要消灭疟疾，保障人民健康。为响应国家的号召，卫生部中医研究院建立研发抗疟疾药物项目组，屠呦呦任科研组长开展抗疟药的研制。这个研究小组首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药志及中医研究院建院以来的群众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、动物和矿物等2000余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。

如果设想一下，屠教授如果不是北京医科大学药学院的现代制药的毕业生，掌握有现代制药的技术，她们能够把青蒿中的青蒿素提出来吗？

猜测或推理青蒿中可能有某种活性物质后，如果不能分离纯化出活性物，实际也等于零。好在，中国科学工作者举全国洪荒之力，协同作战，有课题组1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。上海有机研究所和北京中药所的具体工作人员确定了青蒿素过氧物的存在，也证明了过氧是青蒿素抗疟的活性基团；特别青蒿素的钠硼氢还原反应给青蒿素的衍生物的合成提供了可能；青蒿素的碱处理反应为后来青蒿素的定量分析提出了方法。这样，有了这些科学技术基础，才有制定青蒿素的质量标准。

诚然，有物质存在，不能大量生产，同样不会被推广使用。哪怕去做临床试验的药物，都没有可能，这样有怎么能考核疗效？因此，屠呦呦最伟大的贡献是发现了提纯青蒿素的方法，使理论假设得到了实证。最后，在中国科学家的协作下，共同制定出一种"种植 —— 提纯——再试验——测定化学结构——分析毒性药效——动物试验——临床试验——提取工艺的优化——生产工艺"的青蒿素全产业链生产设计，经过无数次的试验摸索，最终能批量生产，质量控制，一直到制成药片推广到临床使用。

屠呦呦提出的分离方法，并能控制产品的质量，最终临床试验证明有效安全，并让青蒿素走向了国际，这是伟大的工作。可惜，过去几十年，我们国家没有高度重视在药物发现中这种个人的天才作用所起到的关键性意义，因此，屠呦呦过去极少在国内得到认可，没有成名成大家。

好在，伟大的发现人们终究不会忘记。2015年，诺贝尔奖医学奖终于光顾屠呦呦，她成为了中国第一个获取诺贝尔自然科学奖的幸运儿。

中国未来创制新药将靠大量有科学献身精神的人才

我们必须谨记：任何新药创制都要考虑这些问题：1安全和有效；2质量可控；3 药理机制清楚；4 剂量使用规定；5 不良反应处置。

中国今天国力的强大给我们创造了经济基础，CFDA加入ICH组织让我们瞄准了国际舞台，加入了ICH组织只是新药创制的外因，新药创制的内因是：我们要坚持高标准，踏踏实实的去观察世界医学现象，并用先进技术生产出药品，中国才会再有伟大的征服世界的新药出现。

让我们再造青蒿素一样的辉煌。