01 驱动突变和非驱动突变 所有癌症的产生是癌症细胞DNA的体系获得性改变的结果。然而这并不意味着癌基因组中的所有体系异常都参与到癌症的发展中，实际上，有些突变并不参与。为了体现这一概念，创造了驱动（driver）突变和非驱动（passenger）突变这两个术语。 驱动突变有因果性地参与到癌症形成中，它使得癌细胞具有生长优势，同时这一突变是从癌症产生的组织微环境中正向选择出来的。对于癌症最终阶段的维持，驱动突变不是必需的（尽管常常是），但它一定在癌症形成的细胞系的某个时间点被选择出来。
另一方面，非驱动突变没有被选择，不会赋予克隆增长优势，因此也就不对癌症发展有所贡献。非驱动突变会出现在癌症基因组中是因为细胞分裂经常会产生没有功能性影响的体系突变。因此，一个获得驱动突变的细胞已经在其基因组中拥有了生物学惰性的体系突变。这些突变会在后续的细胞克隆增长中一直被携带，也因此会在终癌（final cancer）的所有细胞中。 一些体系突变可能会有损细胞的生存。这些突变会受到负向选择，也因此不会出现在癌症基因组中。当前，对癌基因组中负向选择的研究是有限的，但如果这些突变没有可操作性，也是令人惊讶的。 癌基因组中的每一个体系突变，无论其结构本质，都可以根据其对于癌症形成的影响进行划分。驱动突变赋予携带它们的细胞生长优势，同时在癌症的发展中被正向选择。根据定义，它们出现在癌症基因中。其他不赋予生长优势，恰巧出现在那些获得驱动突变的癌症细胞祖先中的突变则是非驱动突变。 驱动基因（driver gene）是指那些自身突变与癌症发展有因果联系的基因。从功能上基于基因在疾病形成中的作用，肿瘤驱动基因可以分为肿瘤抑制基因和致癌基因（oncogenes）。无害的抑癌基因防止癌症的发生或阻碍其发展，而致癌基因一旦获得特定的基因组缺陷，则促进癌症的发展。 02 突变标记 体细胞突变散发于人的整个生命周期，并且在人体的各类细胞中都有可能出现，这些突变是许多突变过程的结果，包括DNA复制的失真，外源或内源的突变原暴露接触，酶介导的对DNA的催化修饰，以及错误的DNA修复。 突变类型特指碱基替换和这一替换的环境。具体来说，就是C>A（表示C被替换成A），C>G，C>T, T>A, T>C, T>G，以及两侧的一个碱基。因此一共有96种可能的突变或突变类型。
图源：https://cancer.sanger.ac.uk/signatures/ 不同的突变过程产生独特的突变种类组合，这些组合被称为突变标记（mutational signatures）。下图是突变标记9。图的横轴具体展示了96种突变类型。
（部分标记图，标记9-标记21） 图源：https://doi.org/10.1038/nature12477 大多数个体的癌基因组表现出不止一个突变标记，并且观察到有标记的不同组合。不同标记在个体癌症样本的贡献图样会有很大不同。例如标记1A/B对大多数癌症有相似的突变数量贡献，而其他一些标记比如标记2,3,4,6,7,9,10,11,13，在一些样本中有很大贡献，而在相同癌种中的其他样本中贡献很小。
图源：https://doi.org/10.1038/nature12477 每个标记都被提出相关的病因学。以标记9为例，在慢性淋巴细胞白血病和恶性B细胞淋巴瘤中观察到的标记9，特点在于ApTpN和TpTpN三碱基中T>G的颠换，而且仅限于发生了AID基因相关的体系免疫球蛋白基因超突变的癌症。然而，标记9没有AID已知突变的特点，从而被提出是由聚合酶η造成的，它是一种参与到处理AID引发的胞嘧啶脱氨化过程中容易出错的聚合酶。 更多的标记信息可浏览https://cancer.sanger.ac.uk/signatures/ 03 结语 理解癌症中的基本概念和常见词汇会提供很大帮助。本系列下期将会介绍其他一些常见的概念，请保持关注。 桐树基因3D科研模型 设计执行丨数据挖掘丨撰写投稿 提供一站式转化性研究服务 桐树基因作为一家深耕肿瘤精准医疗领域多年的创新型企业，始终紧跟国际研究前沿，在科研上倾注了大量的精力与资金。 搭建了以肿瘤进化论与肿瘤基因组学标本库为基础的转化性研究中心，从课题设计、研究执行（基因检测）、数据整理及挖掘、文章撰写、投稿修改，提供一站式转化性研究服务。
|
/3 
浙公网安备33010802005999号 
