肿瘤NGS基因检测终于要开始挣钱了？

肿瘤精准医疗NGS基因检测现状：“广大蓝海无人去，局部红海挤破头。”NTRK伴随诊断或将终结肿瘤NGS基因检测的内卷现状，打开新的竞争局面。

肿瘤NGS基因检测一直被人诟病的是：不挣钱。从几家已经上市的公司财报看来，确实是如此。其中核心矛盾依然是供给和需求的失衡。

需求端：肿瘤分子诊断的核心需求是指导临床用药。虽然NCCN推荐的分子分型检测基因很多，但是不同基因的推荐级别还是不同的。例如EGFR、ALK、ROS1，可用于指导患者EGFR-TKIs、克唑替尼等靶向药的临床使用，属于推荐检测的基因，需求最高。而对于目前尚无获批适应症的药物的更多靶基因，其临床价值尚待更多验证，临床需求较低。目前临床用药需求主要集中在肺癌、结直肠癌和乳腺癌，因为可用的靶向药比较多。不考虑价格因素，还是有不少医生希望可以做大panel的检测，多覆盖一些基因，但是NGS高昂的价格也限制了不少患者。需求的局限导至大部分NGS企业在几个大癌种和少数几个靶基因上高度竞争。

供给端：产品多、同质化严重。目前已有12个小panel试剂盒获批，还有若干家没有拿证的企业以LDT模式在提供服务（据不完全统计，2020年中国NGS企业数量在300家以上）。在几个靶向药多的大癌种里，主任桌子上堆着几十家基因检测公司的产品册子。同时NGS还要和其他方法学竞争，毕竟如果只是少数几个靶点，PCR、FISH或者免疫组化就可以解决的话，即便宜又快，NGS没有优势。

图:已经获批的12个NGS肿瘤基因检测试剂盒，

如图所示，多数集中在伴随NSCLC非小细胞肺癌和CRC结直肠癌的少数几款药上，靶基因集中在EGFR、ALK、ROS1等。

供给失衡导至价格敏感，企业渠道和市场费用水涨船高，做一单亏一单，规模越大亏损越大。今年半年报看来，几家头部收入增速显著放缓，一方面受疫情影响的缘故，另一方面估计大家也对持续烧钱的模式表示迟疑吧。

何去何从？

自2015年肿瘤NGS在国内解禁，至今6年中监管力度逐步加强。今年3月18日，NMPA发布最新《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号），其中新增了对LDTs的规定。4月14日，卫健委发布《关于展开不合理医疗检查专项治理行动的通知》，严查临床标本外送现象。种种迹象表明，尽管肿瘤NGS基因检测更适用LDTs的管理办法，但是拿证、入院依然是NGS企业构建壁垒、赢得市场的关键。

临床需求也发生了变化。一方面获批的靶向药、免疫药越来越多，另一方面癌症分子分型日益深入，从单基因分型发展到多基因分型。小panel产品面临“拿证即过时”的尴尬，大panel是大势所趋。传统组织活检发展到液体活检，降低操作难度和对病人伤害的同时，打开了疾病监控这一新临床场景。

另外，泛癌种新药是大势所趋，但之前都没有很好的靶基因，直到TRK抑制剂的出现，打开了泛癌种基因检测的序幕。

2018年11月26日，FDA批准上市了全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的广谱靶向药-TRK抑制剂拉罗替尼，用于成人和小儿具有NTRK基因融合的实体瘤治疗。这款药物之所以让医疗界和癌友圈沸腾是因为：

1.     不限癌种。只要存在NTRK融合，同时对成人和儿童都可以使用；

2.     总缓解率高达75%。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的ORR高达75%，其中22%的患者完全缓解；

3.     快速持久的响应。起效非常快，并且一旦有效，带来的缓解往往是出乎意料的。数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73%的患者响应的持续时间超过6个月。

图:拜尔旗下LOXO公司产品拉罗替尼，商品名Vitrakvi

2020年拉罗替尼在国内获准开展临床，NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒是未来拉罗替尼在中国获批之后的伴随诊断试剂盒。目前该试剂盒被NMPA授予通过《创新医疗器械特别审查》。 

一段过往，一点思考

拉罗替尼和NTRK基因检测试剂盒的深度绑定不禁让人回想起10余年前AZ的易瑞沙和艾德生物的合作。在那之后不仅易瑞沙在国内赢得了市场，用PCR做肿瘤精准分子检测亦被临床广泛接受，艾德生物也一跃成为该领域的龙头企业。

AZ的第一代EGFR抑制剂易瑞沙在美国上市不久就饱受争议，临床效果非常不理想，一度到了退市的边缘。2007年左右，AZ的易瑞沙和罗氏的特罗凯差不多时间在国内推广市场。同为EGFR-TKI的两个药本质上区别不大，却由于执行了不同的市场策略，终局悬殊。

罗氏在肿瘤这块一向强势，特罗凯面向所有适应症的患者执行激进的市场策略。相对弱势的AZ和罗氏硬碰硬八成划不来，急需新的突破点。

2009年，港中文大的莫树锦教授（Tony Mok）和广东省人民的吴一龙教授牵头开展的吉非替尼用于初治的EGFRm NSCLC的IPASS（Iressa Pan-Asia Study）研究结果刊登于《新英格兰医学》。研究证实了EGFR突变阳性的肺腺癌人群是EGFR-TKI治疗的优势人群。

图:2009年发表在《新英格兰医学杂志》上的IPASS研究

AZ敏锐的捕捉到了什么，迅速执行了和罗氏不同的策略，即使用易瑞沙的患者用药前需检测是否是EGFR阳性。一开始推广“先诊断后用药”的时候国内医生还不太适应，觉得麻烦。但慢慢的医生们发现，比如十个病人都用特罗凯，只有几个有效，但是如果用了易瑞沙的，几乎都有效。其实是由于前期做了筛选的原因，但这种直观的结果区别给临床医生留下了深刻感受：易瑞沙效果比特罗凯好。印象一但形成，想要扭转就不容易了，最终的结果是易瑞沙在国内的销量甩特罗凯好几条gai。

配合易瑞沙做诊断的是厦门艾德生物。2008年成立的艾德生物彼时还是一个初创企业，PCR分子检测在国内临床上多被用于传染病。在和AZ合作EGFR PCR分子诊断试剂盒后，与国际大药厂的合作给艾德带来了强背书。之后伴随着获批上市的靶向药越来越多，以及一些靶向药进入医保，艾德生物业务腾飞，PCR技术在肿瘤精准分子诊断中的需求也逐渐推广开来。

图:艾德生物的人类EGFR基因突变检测试剂盒（荧光PCR法）

从这段过往中可以拎出几个关键信息，一个新的诊断技术的推广和普及需要满足：

1.     明确的临床指导意义：比如有药可治，且多个大厂有药，大厂之间竞争时对精准筛选出合适患者的需求更为迫切，推动力更强；

2.     疗效好：比如药本身ORR数据好，和之前的疗法对比有较大的差异，可以给到临床显著的感受；

3.     方法学刚需性：EGFR是点突变或缺失，FISH和IHC不能做或者做不好，PCR能做。

逻辑类似但亦有区别

再看如今的NTRK NGS基因检测，倒是也满足这几点：

1.     多家药厂研发TRK抑制剂：目前，FDA已经批准两款TRK抑制剂，分别是LOXO/拜尔2018年11月28日获批的拉罗替尼（商品名“Vitrakvi”）和罗氏/Lgnyta于2019年8月16日获批的恩曲替尼（商品名“Rozlytrek”）。拉罗替尼和恩曲替尼在2019年分别向NMPA递交了新药的IND申请，目前两者均处于临床阶段。纵观国内，苏州韬略的TL118是国内首家进入临床的TRK抑制剂。葆元生物从日本第一三共制药获得了DS-6051的全球开发权，在国内进展较快。成都先导的HG030为国内首家获准临床研究的第二代TRK抑制剂。除上述品种外，进入临床I期的产品还有贝达药业的BPI-28592、诺诚健华的ICP-723、正大天晴的TQB3558。

2.     高ORR和快速持久的响应。这点前面已经提过，不再赘述。拉罗替尼上市后就被国内媒体宣传为“抗癌神药”，不仅仅在临床，普罗大众都对其疗效有深刻印象。

3.     NGS的刚需性：拉罗替尼的用药指导上是这么写的——“NTRK融合且排除NTRK耐药基因突变”。如果仅仅是检测基因融合，其他方法学也是可以做的，但NGS在此处的特殊性在于：

a)     NGS可以看到NTRK和具体什么基因产生了融合，这对用药也有指导意义。

b)    NGS可以同时检测融合和耐药基因，这对临床判断是否会耐药、以及后续治疗方案有很大意义。随着拉罗替尼在临床的使用，约20%以上的患者已经出现耐药基因突变，导至失效。TRK抑制剂耐药问题是个持续的挑战，目前第二代TRK靶向药物已经出炉。

不过，两者之间也有很大的不同。对于临床医生和肿瘤患者的需求来说，给肿瘤定分子分型、找靶向药是一个大浪淘沙的过程，从概率大的基因突变开始筛起效率当然更高，大概率的筛不到再去筛小概率的基因。

我国肺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率在50%以上，因此检测的需求很高。NTRK融合虽不局限于肿瘤组织类型，但在癌症中发生率很小，在对11,116患者统计中，所有肿瘤类型的总发病率约为0.3%。

另外NTRK融合在很多大panel的盒子中已经被包括。因此对于一个肿瘤患者来说，最好还是他所患的肿瘤中大概率的基因突变开始筛起，或者可以直接选择几百个基因的大panel去做，比单独测NTRK的小panel要更合适（当然此处也得考虑价格因素）。

然而，NTRK基因检测试剂盒的商业价值在于：

1.  第一个泛癌有证试剂盒。这意味着在销售端可以不局限于几个大癌种，所有癌种都可以去正规的开展销售。我国每年新增400万肿瘤患者加上存量的，playground一下被打开了。

2.  儿童肿瘤这片蓝海。TRK融合虽然在成人肿瘤中只占很少的比例，却在儿童肿瘤中高发。数据显示，某些肿瘤如婴儿纤维肉瘤（IF）、先天性中胚叶肾瘤和分泌性癌中发生率很高（>90%）。所有儿童肿瘤中NTRK基因融合阳性率为2.22%，实体肿瘤中为3.08%。并且，拉罗替尼在NTRK融合的儿童肿瘤患者中有效率惊人的高，有研究纳集了17名平均年龄4.5岁的患者，最终有14名对此药物的治疗产生了应答，有效率高达93%。儿童肿瘤领域里，患儿家属对待疾病的观念和驱动力和成人肿瘤有很大区别，是国内几家头部企业目前很少触碰的一处蓝海。

综上所述，广谱抗癌药拉罗替尼上市带来的NTRK伴随诊断需求，或将打开肿瘤基因检测因供给失衡带来的内卷局面。NGS技术在肿瘤基因检测领域也许从此展开第二条增长曲线，实现真正的商业价值。