刘博谈验证｜如何评价诊断检测技术

3.1、随机诊断性临床试验

设计良好、执行良好的随机性临床试验被广泛认为是比较技术的最有力方法。

原则上，数据解释中的模糊性来源可以通过随机化来消除，因为这个过程保证了所有潜在的影响变量，不管是已知的还是未知的，都公平地分布在研究组中。

调查员和患者对指定的干预措施的盲目性减少了从患者那里获得数据的偏见。一个良好的试验有内部保障措施，以确保严格遵守研究方案。

3.2、随机试验的局限性

如果治疗方案需要对患者进行特殊护理，那么随机诊断试验的成本可能会非常高。通过关注有效性（在传统的治疗方案下进行研究）而不是疗效（将新治疗方案纳入考虑），可以将随机试验的成本降下来。

许多慢性病进展缓慢，除非研究人群非常大，否则结果事件积累得很慢。在患者的亚组中验证一项检测技术的有效性可能需要不切实际的大量患者。

如果预期检测技术的有效性不大，也需要大量的研究人群。这些问题往往可以通过制定研究假设时的统计学基线来避免。有时对大样本量的要求是不可避免的，可能需要许多医疗中心来集合足够的患者样本。

 持续多年的验证有这样的风险，由于在研究期间发生的技术进步，研究结果会变得不相关。

 大多数随机试验排除了许多患者，例如，在冠状动脉手术研究中，只有12.7%的患者是随机接受手术或药物治疗的，其余的人没有被纳入，因为他们符合许多排除标准中的一个。

在单一机构进行的研究，其研究患者的范围可能是有限的。由于这些问题，研究的结果不一定适用于对临床医生和决策者都很重要的患者。

理想的情况是，随机试验应该包括广泛的护理设施，并且应该招募可能被排除在其他研究之外的患者。

由于专注于主要的临床假说，过去的随机对照试验往往没有研究其影响治疗方式以后带来的其他效果，如是否能恢复工作、患者的心理状态如何和社会成本效益（比如这次新冠）等等。

这些“次要终点”与研究的主要终点其实是一样重要，后者通常仅仅只是符合率。

3.3、试验设计

诊断检测技术技术的临床随机试验是验证其对患者效果的有力方法，该试验可以与另一种诊断检测技术比较，或者直接和治疗方案的选择挂钩。

但一般来说，直接和治疗方案的选择挂钩存在巨大的伦理风险。大多数人都会同意，只有在可以依靠临床病史来确定患者没有患相关疾病的情况下，才可以将患者随机分为检测后进行治疗，或者不做检测直接进行治疗。

但是，如果我们在已经知道了患者是否患有疾病的情况下开展随机试验，除了在心理上做设盲蒙蔽自己以外，几乎无法了解检测的效果。

所以，一般来说，随机试验会比较两种被认为相似的诊断检测，这也是目前常用的临床性能验证的方案。

随机试验的优点之一是，主要的研究终点是临床结果（例如，住院时间、使用其他检测、发病率或死亡率），这部分内容实际上可以在患者的治疗过程中获得，而不需要对所有患者进行可能有危险的金标准检验，这一优势巨大的。

但问题也依然存在，目前直接比较两种类型诊断检测技术的临床试验，只是进行相关符合率统计，实际上很难说明两种诊断技术的好坏情况，比如，总符合率90%即可说明两种检测技术性能相当，那么为什么呢？

 如果研究的目标是临床相关指标的检测结果是否准确，而不是检测技术是否有临床价值，那么我们可以招募任何需要进行检测的人。

研究患者被随机分配到待测方法或参比方法检测，然后监测研究终点的情况，研究终点可以是住院时间、总的治疗花费情况，或者入院一个月后的身体状态等等。

能够招募所有的患者意味着在选择患者时几乎不存在偏见问题，而且研究结果将适用于初级保健人群。

随机研究可以显示哪种诊断检测技术更胜一筹，同时我们还可以进行亚组分析，确定哪些患者特别受益于某项检测。

然而，这种类型的随机试验不能衡量检测技术的真阳性和假阳性率，因为金标准检测会不定期进行，或者可能根本不进行。所以，这种研究不能提供解释检验或决定是否有必要进行检验所需的所有信息。

直接比较两种检测技术的研究是非常重要的。

进行这些研究的一种方法是对一系列患者中的每一个人进行两种检测，但这种方法成本高、耗时长，而且对患者有潜在的风险，许多患者可能拒绝参加。

另一种方法是将患者随机分配到两种假定的同等检测中的一种，并对所有患者进行金标准检测，然后测量临床结果。

这种方法可以比较准确性和对短期临床结果的影响，如短期发病率和死亡率，减少诊断的不确定性，以及改变对治疗和其他技术的选择。

但这种方法的缺点是，临床相关人群中的许多患者不会被纳入，因为他们的医生没有把他们转诊到金标准的检测，其结果是对检测性能的测量有偏差，研究人群相对选定，这影响了结果研究的可推广性。

比较两种诊断检测技术对临床结果的影响的研究会带来另一个潜在问题。在试验中，检测是在所有被指定要做的患者身上进行的，而不是在那些因为要做检测而被选中的患者身上。

如果检测前的概率范围很窄，一项检测可能是有用的，但是，在实际使用中，被随机分配到检测的患者可能很少会从中受益。因此，如果需要证明检测技术有临床意义的影响所需的患者数量可能非常大。

检测技术对临床采用治疗方案的影响并没有再随机试验中得到充分利用，这值得我们多加关注，特别是针对研究设计和解释方面的潜在问题。