刘博谈验证｜现行检测技术验证系统

2.1、验证系统的结构

一般来说，诊断技术验证系统应该是一种有包含个层次金字塔型系统。其中位于金字塔底部的是临床研究，即医生让患者接受某种诊断技术并观察其效果。

这类研究通常是对几种检测技术进行比较，它们包括严格的研究实验设计和对研究实验方案的细致执行，如在一系列不同的患者中进行检测，从而发现不同人群之间检测结果的差异；或者将一个或多个检测方法和金标准检测之间进行对比性研究等。

但可惜的是，这些研究结果很少能转化为一种明确的证明性资料，来帮助临床医生决定选择哪种检测程序对患者最为有利。

位于金字塔第二层的，是进行审查文献的META分析，并将证据提炼成符合事实的建议。能够进行这些研究的专家们，往往都是受过元分析、临床流行病学、决策分析和成本效益分析等学科培训的临床医生。

这种方法时常被用来识别过时的、过度使用的和无效的技术。最近，也被用来评价某种诊断检测方法是否可以被临床所接受。

第三层则是制定技术标准，并且进行技术验证的组织，如各地的检验所。他们的方法各不相同，但起点往往是由一个人根据阅读相应的文献资料和相关的标准，撰写技术的背景文件，并提出技术标准。

这篇技术标准再递交给相应的专家委员会进行沟通和讨论，委员会一般由临床专家、技术的厂家和药监部门组成，在讨论中形成相应的共识和文件。

金字塔的顶端是政策制定者，也就是药监/卫计委等部门，他们也是技术验证的最终消费者，他们所消费的事分析和共识的产物，并且根据这些内容，制定相关的产品上市要求或技术使用边界，并且通过医保政策对医疗实践进行控制。

医生是患者诊断政策的制定者，他们根据公布的验证报告来决定是否使用该检测技术，而政策制定者则通过医保政策对医疗过程进行控制。

通过对上述检测技术的验证系统的描述，我们可以发现，许多个人和组织都依赖于对检测技术的良好研究和验证。而这些研究的基础数据，都来自于临床研究这一步。

在临床研究中，可以系统性的获得采用不同治疗方案的患者相关信息和诊断数据，在本章第三部分内容中，我们将进一步讨论诊断检测技术进行临床研究时遇到的一些方法学问题。

2.2、现行制度的问题

采用疗效作为基线对治疗技术（如外科手术或药物）进行评价已经成为治疗类临床试验的金标准，但是这一标准可能不足以用于疾病诊断决策决策。

如果一种药物在生存率方面有统计学上的显著差异时，往往被认为优于另一种药物，但达到这一标准也并不意味着所有患者都应使用该药物。

因为生存率不可能是100%，所以会有一部分患有同样疾病的患者，是无法从该药物中获得益处的，同时，还要考虑到药物的不良反应和成本等问题，所以采用预期价值决策来确定个体患者该使用什么药物是个最佳的选择。

根据我们再第二章中描述的决策模型，一项检测技术的有用性取决于其是否能改变临床治疗方案的选择，因此需要考虑患者检测前的疾病概率。

所以，对于具有两个检测目标相同的检测技术而言，一个可能在疾病预后概率低的患者中应被优先考虑，而另一个在预后概率高的患者中应被优先考虑。

综上所述，我们认为一项检测技术的有效性是取决于实际的环境条件的。

 药品的大规模临床试验有时会得出结论，即某一药物只适用于某一亚组的患者，它们通过收集必要的临床数据对患者进行分类来做到这一点，目前刚刚批准的Biogen的阿尔兹海默症单抗就是这样一个例子。

诊断检测技术技术的研究也可以用同样的方式进行，但它们很少被采用，目前在诊断检测技术，特别是IVD产品，的临床研究中，统计只是最终对结论性意见进行汇总，要求达标，而不是像在药品临床试验中发挥作用。

造成这样的主要原因，就是临床研究中对患者的信息收集和分析是不够的，包括患者检测前患病概率。早临床研究中，一般要求在试验后纳入相关的患者信息，而不是试验前，这样自然没有办法采用统计学进行进一步的分析。

正如第二章所讨论的，虽然目前在申报时，需要进行1000例临床试验，但和真正投入市场使用的情况来说，依旧是个很小的比例。同样，临床研究中会提高整个样本的阳性率，一般为30%，而诊断技术在实际使用过程中面领的阳性率可能只有5%~6%。

而且在入组过程中可能会排除许多患者，如那些患有一种以上疾病的患者，以便最大限度地获得一个明确的答案的机会，这就导至了这些研究的结果可能不适用于临床医生所关注的许多患者。

对于药物的临床试验而言，会将将一种新药物与一种已上市的药物或安慰剂进行比较，评估疗效情况。

但诊断检测技术的临床研究通常只是两种标志物和方法学均近似的检测方法进行比较，其实这种诊断技术，应按照仿制药审批的思路进行管理。

而对于新诊断检测技术而言，则采用和金标准进行比对的方式，而不是和竞争性检测进行比较。同时，在设计临床研究中，基本排除了以下问题的完整答案：“我应该单独做检测A还是检测B？或者同时做检测A和检测B？又或者如果检测A是阴性的，就做检测A，然后再做检测B？”

需要明确的一点，诊断是分级的，新检测技术和老的检测技术相比，未必就是替代关系，也可以是互补关系。

对一项新技术的最早研究往往对其性能持误导性的乐观态度，这往往是因为在早期研究中，研究对象与临床无关，同时实践模式也是建立在早期研究的基础上。同样的，当医院管理者决定投资一项新技术时，也必须以早期研究为基础。

当一项研究完成时，检测或成像设备已经改变，相比于新的、改进的技术，验证结果刚出炉就过时了。

技术的改变可能会改善检测过程中所采集的数据，但它们不一定会导至较低的假阴性或假阳性率，也不能保证临床结果的改善。

技术验证应迅速完成，例如，一个多机构的研究可能只需要几个月的时间。另外，随着技术的成熟，应该有一个系统来监测，也许是重新验证。

已发表的诊断技术验证通常是在有科研能力的医院中进行。该技术在这些医疗机构的使用与在低级医院的使用有很大不同，包括使用检测的适应症、患者的范围、使用设备的技术以及解释结果的临床医生的技能等几个方面。

再这里，我举两个例子来说明因临床研究不充分而导至的一些问题：

例子1：过早淘汰一项检测技术

计算机断层扫描（CT）在与当时胸部成像的标准方法，标准胸部X射线断层扫描，进行比较之前就在临床上被广泛采用，很少有研究在同一患者身上比较这两种检测。

一项比较其准确性的审查带来了一些意外的发现，其中CT在某些适应症上优于标准断层摄影。然而，当对纵隔转移的16项胸部断层扫描研究进行审查时，CT的假阴性结果频率较低，但标准断层扫描的假阳性结果频率较低。

此外，经过验证后发现，两种检测技术的准确度差异太小，并不会对医疗决策的制定产生影响。但是，大多数放射科医生认为标准断层扫描在研究大多数胸腔内疾病方面已经过时了，CT技术也逐渐取代了标准胸部X射线断层扫描。

因此，在新技术出现的早期，就应该进行大规模的、多机构的、前瞻性的比较性验证研究，这也是新技术上市前需要通过审批的必要步骤。这些研究可能会显示这两种方法在大多数患者身上是等同的，并且可能会确定一个检测明显优于其他检测的患者亚群。

例子2：过早采用一项新检测技术

磁共振成像（MRI）正在被在全球的大型医院被普遍采用，并最终将在中枢神经系统的研究中取代计算机断层扫描（CT）。

当然，MRI对中枢神经系统的结构提供了一个显著的定义，该技术提供的图像细节令人震惊，但那些购买或使用MRI扫描仪的人应该问几个相关的问题：

• 1.改进后的图像是否能降低假阴性率而不增加假阳性率？

• 2.核磁共振成像是否会导至诊断的确定性、治疗的选择、甚至是临床结果的有用变化？

正如我们之前所谈到的，环境对检测结果有着重大的影响，但是一般在购买该类型设备时很少被问及这些

问题。