深度分析：FDA悄然更新了全部新冠试剂的EUA申请指南，暗藏着什么重要信息？

美国FDA在10月6日更新了所有关于新冠检测试剂的申请指南（Templates），让人奇怪的是FDA这次申请指南大更新，搞的静悄悄地，即没有在FDA官网做宣传，也没有让美国媒体关注到。

而实际上新冠检测试剂在最近的一个月里是美国各大媒体关注的焦点，我们公众号上也有多篇文章报道：

从美国最大财经媒体华尔街日报9月7日的报道：“华尔街日报：美国在使用快速新冠抗原检测上落后于其他国家，缺少FDA EUA的批准是原因之一”；

到10月1日美国最大的线上政治新闻媒体国会山庄（The Hill）报道：“白宫新冠响应小组负责人：美国抗原试剂家用市场需求巨大，短期存在供应短缺”；

到最大的新闻通讯社路透社在10月15日报道：“路透社报道：美国企业和州政府疯抢新冠抗原自检试剂，造成价格飙升到$130美元/个”；

关于新冠抗原家用自检试剂这个热门话题，华尔街日报10月5日还特别报道了FDA在10月4日批准了第一家中国试剂公司的抗原家用自检试剂EUA：“长假还没完，美国再爆重磅：FDA批准第一家中国的新冠抗原自检试剂，解决自检市场短缺”。

新冠抗原家用自检试剂在美国的严重短缺问题成为了热门的话题。

美国众议员KimSchrier(D-Washington)在10月7日写信敦促拜登政府在美国更广泛地开展抗原的居家检测。

Schrier甚至呼吁美国拜登政府发布一项行政命令，为欧盟已经批准的检测提供加速审批途径。他说目前欧洲有36家抗原自检试剂获得了欧洲监管的批准，但还没有一个获得FDA的EUA批准（作者备注：这里有一些错误，其中有几个美国的抗原试剂是获得EUA批准的）。

FDA也感受到了来自市场和政府的压力，在9月22日FDA的定期电话会议上，负责IVD的负责人Tim Stenzel在会议称他们团队现在7天上班每天加班，最近还调用了其它人员到新冠检测试剂的团队，目的就是加快审批的速度。

更新所有新冠试剂的EUA申请流程也是FDA响应市场的重要步骤之一，虽然这次的更新是静悄悄的，但其中暗藏了很多重要的信息。

接下来给大家分析这次申请指南更新的一些重要修改，如果有更多的问题，可以通过小编联系我们美国团队-霍普金斯医疗科技CRO（Hopkins MedTech Compliance），我们是一家基于美国的临床服务和认证申请公司，专注于IVD和创新医疗器械，我们团队成员都来自于美国CRO和 FDA合规行业。

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家用新冠检测试剂

关于新冠检测试剂EUA申请流程，FDA上一次重大更新是发生在2020年7月29日，那一次的更新通告（如下），是FDA增加了一个新的申请新冠试剂指南（Template），是FDA第一次增加了关于非试验室使用的诊断试剂（Diagnostic Tests – 分子和抗原）申请指南，包括了家用、办公室、学校、POC场景。

2020年7月29日发布的这个申请指南名称是：“Templatefor Manufacturers of Molecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests forNon-Laboratory Use”，翻译成中文是：“新冠分子和抗原检测试剂在非试验室使用的EUA申请指南”。

很多的检测试剂制造商其实并不知道，这个文件其实就是家用检测试剂（分子和抗原）的申请流程，包括了需要处方和非处方的（OTC）。这个申请指南还包含了Point of Care (POC)场景下新冠检测试剂的申请指南。

依据这个非试验室“Non-LaboratoryUse”的申请指南，FDA批准了7家公司的非处方（OTC）抗原自检（home testing）试剂，包括最近的艾康；批准了3家需要处方的抗原自检（home testing）试剂；还批准了14家POC场景的抗原试剂（其中一家是香港的公司）；和6家专业试验室用的抗原试剂。

10月6日公布的所有新冠检测试剂EUA申请指南里，最重要的一个改变就是去掉了这个非实验室版本的申请指南。为分子和抗原新冠检测试剂增加了一个专门的家用（home use）试剂的EUA申请指南- “10.6 diagnostic_homeuse_template2.docx”。

这个新的家用试剂EUA申请指南覆盖了分子和抗原两种试剂，和在家使用的场景，也包括了是否是处方还是非处方（OTC）的产品，但是不在包括POC的使用场景，POC的使用场景需要参考其他的申请指南了。

针对使用者是否有症状，试剂也可以做相应的定义，EUA申请指南给出的临床要求也不同。

和以前的“Non-LaboratoryUse” 申请指南相比，这个新的申请指南在样本的数量（30阳，120阴，10个无症状阳性），临床点的数量（2个）上没有变化。

但是在一些临床细节，以及最终功能对比数据上还是有很多的变化，有些是以前不明确的需求，这次新申请指南把他们给明确了。

主要的一些差别在下面4个方面：

第一，在可用性研究部分，不再需要做说西班牙语的人群，和西班牙的使用说明书

第二，在做临床之前，明确规定必须先完成可用性研究

第三，对于OTC临床的人员要求，参与人的年龄分布没有明确的要求了，老的版本有明确的人口分布，以下是新的岁数分布：

第四，对于OTC临床试剂和对比试剂的性能要求，有也不同，特异性的要求以前是99%，现在是98%。

阳性符合率对于所有测试者要求是90%，这和以前是一样的。不过老的申请指南关于Serial Testing试剂没有做明确的规定，而是通过一个补充指南来给出要求，新的申请指南明确给出了，如果试剂是用来做Serial Testing的话，阳性符合率只要80%，而且无症状数据的临床数据是可以在EUA批准后再补做的。

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POC版本的抗原试剂临床要求加严

除了家用抗原检测试剂是美国复工复学的巨大需求外，还有二款新冠检测试剂未来也会有非常大的需求，那就是POC场景的快速抗原试剂，和POC场景的联检抗原试剂，就是可以同时检测新冠和其它流感的试剂。

这两类新冠试剂也是FDA认可的未来市场需求，所以新的EUA申请指南对于这两个产品也特别给出了明确的要求。

上面提到10月6日前的老EUA申请指南里，有一个非试验室的申请指南“Template for Manufacturers of Molecular and Antigen DiagnosticCOVID-19 Tests for Non-Laboratory Use”，这个指南目前已经给取消了。

这个老的“Non-Laboratory Use”申请指南本来也覆盖了抗原试剂POC场景的申请要求，目前关于POC抗原检测试剂的EUA要求，被放到了新的抗原试剂的新申请指南“antigen_template.docx”里。

这个新的申请指南包含了抗原检测试剂的试验室版和POC版的申请要求。

以前的专业版抗原申请指南“AntigenTemplate for Test Developers 20201026.docx”也已经被废除，由同一个抗原试剂的新申请指南取代。以前的专业版指南文件只有22页，而新的指南文件有37页，可见要求比以前要多并且更明确。

对于抗原检测试剂的POC申请要求，在这个新申请指南里有明确的规定，其中临床要求比以前提高了，主要有以下6点：

第一，所有的功能数据（validationstudies）必须使用灭活的真病毒来做，最好是在美国实验室做，不可以用重组蛋白来做。

第二，临床试验必须是前瞻的、盲测、和随机的病人，对于盲测申请IRB有特别的要求，成本也会比非盲测要高。

第三，明确要求对比PCR试剂的检测结果和CT值都需要提供给FDA。

第四，如果申请批准试剂的用途包含无症状病人，临床试验必须包含至少20个无症状案例。其中10个可以在EUA批准之后再完成。

第五，需要没有受过专业培训的操作人员进行至少20例，低病毒含量（小于2倍LoD）的阳性测试和20例阴性测试。所以总的阳性数量增加到50例。

第六，POC场景的稳定性测试（Flex Studies）必须由POC场景的运营人员进行测试，并获得数据。

很显然新申请指南增加了POC抗原试剂的申请难度，不过POC场景的抗原检测试剂，在10月6日前已经有14家公司获得FDA的EUA，所以产品供应暂时没有问题。

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开放家用联检抗原试剂的申请

那么说到FDA认可的新冠试剂市场需求，最后一个就是可以检测新冠和流感的联检试剂，包括POC和家用的试剂。

试验室版本的分子联检试剂已经有很多公司获得了EUA批准， 而且第一个FDA正式批准的新冠试剂，De Novo , 也是联检分子新冠试剂，来自于BioFire。CDC也将在2021年12月31日淘汰它开发的分子新冠试剂，将用可以检测新冠和流感的分子联检试剂取代。

所以CDC和FDA都看好未来新冠的联检试剂，见我们7月30日的文章：“后疫情时代，美国CDC和FDA推荐独立实验室使用可以同时检测新冠和流感病毒的联检试剂”。

在10月6日FDA的新冠EUA申请指南大更新之前，抗原检测试剂只有关于POC场景的联检试剂的申请要求，而且，FDA也批准了3家公司的POC抗原联检试剂。最新抗原试剂试验室和POC版本的申请指南，继续保留了这个部分的申请要求，只是更新了针对流感的临床方案。

以前的非试验室“Non-LaboratoryUse”申请指南，也就是前面我们说到的家用和POC版本的申请指南，并没有关于家用新冠抗原联检试剂的申请指南。

这次更新的家用新冠试剂EUA申请指南“diagnostic_homeuse_template2.docx”明确提到了，试剂制造商可以申请家用的抗原联检试剂，但在提交申请前，关于Flex Validation可用性试验和临床试验的方案，都必须先和FDA沟通后才可以进行。

目前家用新冠联检抗原试剂是唯一还没有FDA EUA批准的产品，第一家获得EUA批准的产品将花落谁家，非常值得我们期待。