2021肿瘤新药数据卡——奥妥珠单抗

奥妥珠单抗（obinutuzumab，Gazyva/佳罗华）是Glycart Biotechnology（已被罗氏收购）开发的新一代的anti-CD20单抗，最早于2013年11月上市，是FDA批准的第一个糖基化修饰的单抗，用于治疗慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤。

奥妥珠单抗于2019年9月在中国提交进口新药上市申请，于2019年12月被纳入优先审评程序，2021年6月1日正式获NMPA批准用于治疗滤泡性淋巴瘤。

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种典型的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，起源于B淋巴细胞，约占所有NHL病例的17%。

CD20是位于B淋巴细胞表面的一种跨膜磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达。抗CD20单抗可通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）、以及与CD20分子结合抑制细胞生长（直接抑制），发挥杀伤B细胞来源肿瘤的功效。

抗CD20单抗药物自问世以来，经过了一系列的优化和改良。第一代是以利妥昔单抗为代表的人鼠嵌合单抗；第二代是以奥法妥木单抗为代表的全人源单抗，降低了异源性。而奥妥珠单抗则是第三代Fc段经修饰的II型CD20单抗。与利妥昔单抗和奥法妥木单抗相比，奥妥珠单抗CDC效应更弱，但是ADCC、ADCP更强，并且具有更强的直接B细胞杀伤效应。

抗CD20适应症研发布局

奥妥珠单抗在FDA获批的适应症为：1）与苯丁酸氮芥联合，用于初治的慢性淋巴细胞白血病患者。2）与苯达莫司汀联合，序贯奥妥珠单抗单药治疗，用于在含利妥昔单抗的方案后复发或难治的滤泡性淋巴瘤患者。3）与化疗联合，用于初治的II期伴有巨大肿块、III期或IV期滤泡性淋巴瘤成人患者，达到至少部分缓解的患者随后的单药维持治疗。

奥妥珠单抗在中国获批的适应症为：与化疗联合，用于初治的II期伴有巨大肿块、III期或IV期滤泡性淋巴瘤成人患者，达到至少部分缓解的患者随后的单药维持治疗。（来源：罗氏公告）

原研公司罗氏已针对奥妥珠单抗在中国申请了序列专利（授权公告日2015-5-20，预计专利届满日2024-11-5），该专利保护了奥妥珠单抗的轻链和重链可变区序列；还保护了奥妥珠单抗治疗B细胞淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎和狼疮的用途，同样也保护了奥妥珠单抗的制备方法和药物组合物。

罗氏基于该专利在中国提交了3件分案申请、专利类型均为序列专利，其中两件获得了授权。该专利在美国、日本、欧洲、WIPO等38个国家或组织拥有113件同族专利。

在一线治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的全球III期临床试验GALLIUM（NCT01332968）中，奥妥珠单抗联合化疗对比利妥昔单抗联合化疗，无进展生存期显著延长（3年PFS率为80.0% vs. 73.3%，HR=0.66；95% CI: 0.51-0.85；p=0.0012），达到主要研究终点。

在一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的全球III期临床试验（NCT01010061）中，奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥vs. 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥vs. 苯丁酸氮芥的mPFS分别达到26.7 vs. 16.3 vs. 11.1个月。与苯丁酸氮芥单药相比，奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥降低疾病进展或死亡风险达82%（HR=0.18；95% CI: 0.13-0.24; P<0.001）。

由上可知，在一线治疗慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤的III期临床中，奥妥珠单抗 (G)的有效性优于利妥昔单抗(R)；然而，在一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的试验中，G-CHOP相比于R-CHOP并未延长PFS。

此外，在二线及以上治疗利妥昔单抗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的III期临床试验GADOLIN（NCT01059630）中，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀序贯奥妥珠单抗维持治疗的疗效优于苯达莫司汀单药治疗，中位PFS分别为未达到和14.9个月（HR=0.55；95% CI: 0.40-0.74; p=0·0001）。

根据NextClinTrial数据库，奥妥珠单抗针对慢性淋巴细胞白血病、狼疮性肾炎、膜性肾病的核心临床试验尚在进行之中。

NCCN诊疗指南：B细胞淋巴瘤V4.2021（滤泡性淋巴瘤）：

NCCN诊疗指南：B细胞淋巴瘤V4.2021（边缘区淋巴瘤）：

NCCN诊疗指南：慢性淋巴细胞白血病V4.2021