阿尔茨海默病新药争议不断，FDA专家组成员辞职！

之前云起IVD连续两篇介绍了阿尔茨海默病的IVD市场，特别巧的是，在第二篇文章《IVD下一个蓝海细分市场的前哨战！》发出来的6月7号当天晚上，FDA宣布批准Biogen的AD新药阿杜卡奴单抗(Aducanumab)上市。

充满争议的上市之路

6月11号，FDA专家组成员哈佛医学院知名教授Kesselheim宣布辞职，并表示允许Aducanumab上市可能是美国近代史上最糟糕的药物批准决定。

在Kesselheim辞职之前，专家组成员中，梅奥诊所的神经学家David Knopman和华盛顿大学的神经学家Joel Perlmutter已相继辞职。

早在2019年3月，渤健和卫材就宣布提前终止Aducanumab两个代号为ENGAGE和EMERGE的全球三期临床试验。独立数据监测委员会（IDB）全面分析了临床数据后认为，该药对于AD及由此引起的认知功能障碍没有改善作用，难以达到主要治疗终点。

就在Aducanumab已经被大家判处死刑的7个月后，渤健和卫材突然宣布，在重新评估了数据之后，发现其中1项试验有积极结果，并将于2020年初向FDA提交上市申请。一夜之间，渤健公司市值大涨百亿美元。

7个月时间发生了什么？

改变这一切的，是渤健公司的统计师。

ENGAGE和EMERGE两项三期临床于2015年启动，其中EMERGE于2017年进行过方案修订，把最高剂量提高到10mg/kg，而关键改变就来自于这组高剂量人群的结果。

渤健表示，在2019年3月份提前终止试验的时候，这部分高剂量受试者还有很多没有完成78周的随访，之前的分析也没有纳入他们。

所以渤健的医学数据统计师纳入了这组人群进行分析，看看有没有什么变化，而他们也得偿所愿，在EMERGE的结果中拿到了期望的数据。

接受高剂量治疗的AD患者在第78周的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分与对照组相比降低了23%，具有显著性差异，到达了主要终点。

在其他三项次要终点指标上，高剂量治疗组较安慰剂也显示出了显著性的改善效应。

尽管ENGAGE的结果还是失败的，没有达到主要终点和三项次要终点，但在两项试验中，数据显示治疗组第26周和78周的淀粉样蛋白斑负担水平较安慰剂组有明显减轻，同时脑脊液生物标志物pTau蛋白和总Tau蛋白也有显著性差异。

有条件批准

这里面有两个大的争议点。

第一，  EMERGE的结果是正面的，但是ENGAGE的结果是负面的，尽管两个试验也有部分相似之处，但缺乏有效性证据。

第二，  采用替代终点来评估疗效，β淀粉样蛋白和AD之间关系未被证实。

由于AD十几年来都没有好的治疗方法，如果要观察到真正的终点，时间长，临床等不起。

因此，Aducanumab采用的是FDA加速审批通道，属于有条件上市。上市后需要进行四期验证性临床试验，以确认该药物可以改善认知水平。如果后续没有通过验证，FDA会对这款药物进行退市处理。

尽管Aducanumab上市之路充满曲折，但无论是对AD的治疗领域还是检测领域，无疑都是一个积极的信号。