原创干货 | 中国境内医疗器械开展注册临床试验确定其适应症的考虑

国内外监管部门对“适用范围”、“适应症”与“预期用途”的概念尚未完全的统一。各方角色对上述概念理解的偏差，结果是混淆使用这些概念，从而引起各方沟通理解上的误区；导至产品适用范围设置不合理而难以快速达成共识。

根据目前相关指南、文献资料[1-3]报道，这些概念的内涵通常包括以下内容：

1）预期用途（Intended Use）：宏观描述产品的原理机制与预期作用（如治疗/ 缓解病症或供诊断/ 治疗用或人体组织的破坏/ 切割）。

2）适应症（Indication for Use）详细描述医疗条件、人群、目的等，至少包括：

① 病症：疾病/ 症状的名称，分型，疾病的程度和阶段。

② 目标人群：年龄，性别，人种，手术史，病史等对患者的限定。

③ 适用部位：临床应用部位，接触方式。

④ 使用环境：具体科室的限制（如ICU 等），环境要求，手术术式，对操作者的要求，配用的器械或药品。

⑤ 临床应用方式（如持续监测或定期监测）。

3）适用范围：应根据具体产品特性，结合预期用途和适应症的内容综合给出。

各方应当辨析不同概念的差异，在概念达成共识后，结合预期用途（从产品的原理/作用机理方面考虑）和适应症（从疾病的临床诊疗方面考虑）综合得到产品的适用范围。

1）法规和指导原则：申报产品的指导原则中对于适用范围、适应症应包括的要素有较为详细的说明，如《医疗器械临床评价指导原则》中要求在评价资料中体现“目标人群，适用部位，与人体接触方式，疾病的程度和阶段，使用要求，使用环境”等要素；高频手术设备指导原则要求提供禁忌症、手术术式的内容；血氧仪指导原则、飞秒激光指导原则有对操作者的要求；椎间融合器指导原则要求体现配合使用的器械或药品。除了国内的指导原则，还可以参考国外监管机构如FDA同类产品的相关指南。

2）临床诊疗指南或专家共识：原理/作用机理非首创首研的产品，相关诊疗技术的临床诊疗指南中对于适用范围、适应症一般有详细的说明。如人工真皮类医疗器械，在《双层人工真皮临床应用专家共识（2019版）》、《天然真皮基质应用于创面修复的全国专家共识（2020版）》中，明确了相应产品的适应症“修复深Ⅱ度、Ⅲ度烧伤创面，瘢痕切除、松解术后的创面，外伤性全层皮肤缺损创面，慢性溃疡创面，供瓣区，肿瘤、痣等切除后的创面以及部分骨、肌腱外露创面等”。

3）同类产品资料：原理/作用机理非首创首研的产品，其同类产品的器械分类信息、注册信息、临床试验、临床研究文献资料中，一般有适应症的相关描述，可作为确定申报产品的重要参考。

1）适应症范围过宽：这类情况最为常见，申办者/研究者从市场开发的角度出发，扩大临床适用范围，但不熟悉临床试验的技术要求，导至申报的临床适应症范围过宽：如心脑血管病的防治、用于妇科炎症、用于冠心病等，范围过大，包括不同的发病机制、不同的临床农现的多种疾病或一类疾病的多种情况（如冠心病包括心绞痛、心肌梗处等），致使进一步的临床研究设计和临床试验困难重重。

2）适应症缺少理论依据支持：部分中医类器械、物理治疗器械，缺乏现代医学理论、中医药理论和现代中西医药临床经验依据，导至确定的适应病症与器械所体现的功能不一致。

3）适应症范围和概念存在学术争议：医学的进展很快，对疾病以及某些病理状态的认识在不断变化，或者存在学术争议，如视疲劳、脑供血不足、非电离辐射病等。有的属于近年来新开始研究的疾病，对其疾病的概念内涵和外延、发病机理、疾病转归等尚存在较多争议的疾病，如慢性疲劳综合症、轻度认知损害等。有的疾病虽然早有认识，但随着医学的发展，现在对其认识发生了较大变化，存在较多争议，如脑动脉硬化，神经衰弱等。在临床试验立项时应该尽量避免以此类病症作为适应症。

4）适应症确定不符合临床实际：例如选取的适应症为临床的常见的难治病、危重病，部分理疗类器械作为工具类器械（如红外理疗仪）选择临床难治的慢性病（膝关节炎）作为适应症，没有考虑到器械实际可能的疗效，不符合现在医疗器械临床治疗的实际现状。

1）首要考虑是否合规

需考虑医疗器械法规/指南是否限定了注册临床试验的适应症类型，尤其是具体产品是否符合指导原则中对于适应症纳入的要求。

2） 其次考虑是否合理

是否有公认的统一的评价体系来评价不同适应症，需考虑临床试验设计的科学性：

① 评价指标：对于纳入同一临床试验的适应症，应该能用相同的评价指标来评估，而且不同适应症评价指标的测量方法、评价时间应该相同。例如防粘连聚果糖，主要评价指标相同，但是次要评价指标是不同的（各适应症的评价量表不一样，具体部位的临床终点不同），就不适合将其纳入同一个临床试验。

② 符合统计学要求：临床试验的样本量与主要评价指标的预期值和目标值、界值的确定需要有相关证据支持，不同的适应症的样本量分配应符合统计学要求。例如，伤口包扎敷料，急性创口和慢性难愈合的创口，选择伤口愈合时间来评价其有效性，两者主要评价指标的数据异质性过大（普通创口愈合时间7天左右，慢性难愈合创口愈合时间长达30天），不宜放在同一个临床试验进行评价。

3）还要考虑是否合适

注册临床试验要评估临床试验实施的可行性和风险收益比：

① 对照产品的适用范围：如果临床试验采用的是阳性对照，尤其采用同类产品/类似产品，申报产品的适应症选取不能超过对照产品的适用范围。

② 临床试验实施可行性：考虑到不同适应症的病人异质性、入组速度不同、不同科室的协调等问题，应权衡临床试验实施的风险收益比。

③ 产品的应用：产品的注册临床试验，往往需要考虑投入产出比、风险收益比，在科学合理的适应症集合中，从产品研发策略、临床应用范围、市场需求等因素出发，根据优先权重分配资源是合理的策略。