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聚焦|肿瘤NGS大panel检测的标准化及研究进展

2020-10-26 10:57| 编辑: 归去来兮| 查看: 3139| 评论: 0|来源: 基因talks

摘要: "近几年,大家都在频繁的谈及肿瘤NGS大panel及TMB,因为从检测成本,检测周期及组织样本可及性等方面来说,TMB的临床检测更倾向于使用肿瘤NGS大panel,而非WES或WGS。因此,肿瘤NGS大panel检测的标准化建立显得至 ...


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近几年,大家都在频繁的谈及肿瘤NGS大panel及TMB,因为从检测成本,检测周期及组织样本可及性等方面来说,TMB的临床检测更倾向于使用肿瘤NGS大panel,而非WES或WGS。因此,肿瘤NGS大panel检测的标准化建立显得至关重要!

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2016年,JCO报道的研究显示,肿瘤NGS大panel检测相较于单基因热点检测以及NGS小panel检测来说,更加全面,能够准确的将患者分层至最佳治疗路径。反观单基因热点检测和NGS小panel检测,则可能因漏检导至患者错失最佳的治疗方案。1


TMB作为近几年免疫治疗疗效敏感性评估的关键生物标志物,已成为临床基因检测的标配,但其检测评估必须使用NGS大panel(>300基因或>1.0Mb),小panel到大panel是精准医疗发展的必然趋势。2


▲ TMB的发展历程



2017年,FDA相继于11月认证(FDA-cleared(510K),二类)和12月批准(FDA-approved,三类)了MSK-IMPACT468基因)和F1CDx324基因)两款NGS大panel产品;2019年11月,FDA认证 Omics Core NGS大panel产品(19,396基因);2020年4月,FDA认证PGDx Elio Tissue Complete NGS大panel产品(507基因);2020年8月,FDA批准了F1LCDx首个液体活检NGS大panel产品(324基因,报告311基因);以上所有FDA认证/批准的NGS大panel产品均可检测TMB或bTMB,并且F1CDx已于2020年6月正式获FDA批准成为免疫治疗药物K药的泛实体瘤伴随诊断。


在美国,基于肿瘤组织或血液的NGS大panel检测标准已非常成熟。此外,美国通过FoCR的TMB评估计划(商业细胞系)建立了为临床研究输出TMB评估推荐的标准规范。


在中国,目前还没有基于肿瘤组织或血液的NGS大panel产品获批,虽有多家肿瘤基因检测公司正在积极注册申报NGS大panel,但仍缺乏相应的标准化,尤其是TMB的检测评估标准化。


▲ TMB检测的IVD转化之路

中国肿瘤NGS大panel检测的标准化亟待解决,下面跟大家分享中检院 曲守方 研究员带来的“肿瘤大panel检测的标准化及研究进展”。(PPT内容来源于CSCO 2020线上卫星会,供大家参考3



肿瘤免疫治疗相关生物标志物是非常复杂的,有敏感的标志物:PD-L1高表达,MSI-H,TMB-H,TNB-H等;有耐药的标志物:HLA等位基因杂合性缺失,B2M突变等;有超进展的标志物:MDM2扩增,MDM4扩增,DNMT3A突变等。


TMB与新抗原呈正相关,其与肿瘤微环境和周围的抗癌T细胞增加密切相关,因此可作为免疫检查点抑制剂生物标志物。



TMB的曲折之路:2018年TMB写入肺癌NCCN指南;2019年WCLC和ESMO相继报道 KN189,KN021,KN010 研究,认为免疫联合化疗与TMB无关,同时,ESMO也报道了 KN158和KN042研究,认为免疫单药获益与TMB相关。在TMB备受争议之时,中检院发布了TMB国家参考品,承受了不小的压力。


2020年,FDA批准了TMB作为泛实体瘤免疫单药(K药)治疗的伴随诊断。



TMB的检测金标准是WES,但临床检测更倾向于使用NGS大panel(目标基因大panel),所以各个厂家分别开发了自己的NGS大panel产品,然后与WES做个拟合分析,就推出了TMB检测产品。


虽然NGS大panel可以有效进行TMB的计算,但是panel需要大到一定的数目,才可有效检测TMB。此外,TMB的检测应保证检测的准确度和可重复性。



开发肿瘤NGS大panel检测产品,除了可检测TMB以外,还有哪些预期用途呢?可作为靶向用药热点突变的伴随诊,也可作为免疫MSI的伴随诊断,此外,也包含免疫耐药和超进展相关的基因



TMB检测过程中的影响因素,包括生物学特性样本类型,肿瘤类型等),分析前因素样本类型,样本质量/数量等),测序因素DNA捕获区域,panel大小,富集方法,测序深度,测序平台),生信分析突变类型,胚系过来吧,过滤cut-off值等)及阈值设定样本/肿瘤类型,使用方法,患者人群,治疗方案

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