【Nature】科学家利用微流控系统构建具有高度生理相关性的下一代类器官

9月3日，《自然通讯》报道了日本东京医科齿科大学的科学家“通过成纤维细胞生长因子4（FGF4）和细胞外基质体外构建功能性小鼠心脏类器官”，该研究中“跳动的迷你心脏”吸引了人们的眼球，使得该消息一度“冲”上微博热搜。

现在，人们已经意识到了类器官对于医学研究的价值：从基础生物学研究到药物开发和测试，类器官可以通过提供健康或患病的人体组织来补充动物实验，从而加快了从实验室到临床试验的漫长旅程。除此之外，未来人们还可能会使用类器官来替换受损的组织甚至器官：从患者身上获取干细胞，然后将它们培养成新的肝脏、心脏、肾脏或肺。

然而，目前类器官的构建方法存在相当大的缺点：干细胞会不受控地发展成为寿命短、非生理性大小的圆形和封闭组织，这将导至构建的类器官在解剖学和/或生理学上与现实生活中的器官不一致。

近日，由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）生物工程研究所的Matthias Lütolf领导的研究团队找到了一种方法，可以“引导”干细胞形成外观和功能类似于真实组织的肠道类器官。该研究成果于9月16日发表在《自然》杂志上。

该方法利用了干细胞在一个管状支架上生长和自我组织的能力，这种支架模拟了放置在微流控芯片内的天然组织的表面。
  

EPFL的研究人员使用激光在水凝胶中雕刻出这种肠形支架，该水凝胶是在肠细胞外基质中发现的一种支持天然组织细胞交联蛋白的软混合物。除了作为干细胞生长的底物之外，水凝胶还提供了可以构建最终肠组织的“几何形状”。
  

干细胞一旦接种到肠样支架中，就会在数小时内散布在支架上，形成具有特征性隐窝结构和绒毛样结构域的连续细胞层。出人意料的是：科学家们发现，干细胞居然“知道”如何自我排列以形成功能性的小肠。

Lütolf说：“具有几何形状的水凝胶支架上有隐窝状的腔，可直接影响干细胞的行为，因此干细胞可以保留在腔中并在外部区域分化，就像在天然组织中一样。干细胞不仅适应支架的形状，还产生了在真实肠道中所有关键的细胞分化类型，以及一些通常在类器官中找不到的稀有和专门的细胞类型。”

肠组织是人体内细胞更新率最高的组织，这会导至大量脱落的死细胞积聚在传统类器官的内腔中，这些细胞以封闭的球体形式生长，每周需要分解成小碎片才能使类器官在培养中保存。该论文的第一作者Mike Nikolaev表示：“微流控系统的引入使我们能够有效地灌注这些小肠类器官，并建立一个长期的稳态类器官系统，在该系统中，细胞的生成与死亡得以平衡。

研究人员证实，这些微型肠与人体内同类的器官具有许多相同的功能特征。例如，它们可以在大面积的组织损伤后再生，并且可以用来模拟炎症过程或宿主-微生物的相互作用，这是先前在实验室中生长的任何其他组织模型所无法实现的。

此外，该方法广泛适用于来自其他器官如肺，肝或胰腺的干细胞以及患者活检组织的微型组织的生长。Lütolf说：“我们的工作表明，组织工程学可用于控制类器官的发育并建立具有高度生理相关性的下一代类器官，为疾病建模、药物发现、诊断和再生医学开辟了令人振奋的前景。”