用算法寻找肿瘤的分子弱点，代码真的能治愈癌症？
2020-6-24 13:50|
编辑: 班木芙兰|
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摘要: 2016年，医生邀请Eileen Kapotes参加一个用于她的病症的新药的临床试验，当时Kapotes是50多岁的一级老教师，她正在与已经扩散到全身的恶性乳腺癌作斗争。在过去的四年中，她尝试了许多艰苦的治疗，包括全脑放射治疗 ...
2016年，医生邀请Eileen Kapotes参加一个用于她的病症的新药的临床试验，当时Kapotes是50多岁的一级老教师，她正在与已经扩散到全身的恶性乳腺癌作斗争。在过去的四年中，她尝试了许多艰苦的治疗，包括全脑放射治疗，她还一直在服用乳腺癌药物Herceptin，但她的肿瘤仍在增长。现在，她有机会尝试一种截然不同的方法：一种名为ruxolitinib的药物，最初旨在治疗血液和骨髓相关的癌症。Kapotes的肿瘤主治医生，西奈山医院的Amy Tiersten对她的病人对新药的反应情况感到惊讶。它阻止了她的癌症继续恶化，而且她几乎没有副作用。ruxolitinib试验是哥伦比亚大学系统生物学家Andrea Califano历时十年的追求的产物。通过复杂的计算，他对催化癌细胞的分子网络进行建模，并精确定位到转录因子蛋白作为关键因子，从而控制细胞内许多基因表达。Califano与当时也是哥伦比亚大学的细胞生物学家JoséSilva合作，在对Herceptin产生耐药性的患者群体的组织库中选取分析了他们乳腺癌样本。分析结果表明，一种叫做STAT3的转录因子在那些癌症中起着至关重要的作用。并且已知ruxolitinib抑制STAT3。一些研究人员专注于找寻能够导至个体疾病的基因突变。因为人们认为，这样做可以帮助为每个患者确定最佳的靶向药物。但是由于人群中致癌基因突变的多样性，那就可能需要成千上万种药物来治疗不同的人。相比之下，Califano的做法与上述方式有所不同。相反，他专注于识别少数充当瓶颈的转录因子。Califano认为，无论最初由何种基因突变导至癌变，通过靶向那些主要的基因调控过程，我们都可以阻止癌症。肿瘤学家仍将需要分析每个患者的基因突变，以确定哪些调控因子会在特定的癌症中起作用，但Califano说，他们不需要成千上万种药物来针对不同基因突变，而只需要几十种。这是个体化医疗中的非个性化方法。该策略启发于Califano作为物理学家的计算能力上，他说：“我们已经建立了可以对每种不同肿瘤的逻辑进行逆向推断的算法，以便我们找到药物的靶标。” 他的算法是系统生物学的一个典型例子，它使用复杂的数学模型来模拟复杂的生物系统，例如基因相互作用。这个领域引起了研究者极大的兴趣，但是在现实中却很少取得临床成就。哥伦比亚大学捐助1500万美元，代码真的能治疗癌症？2015年，Califano与他人共同创立了一家名为DarwinHealth的公司，该公司利用他的算法通过识别患者肿瘤中的关键转录因子并选取合适的靶向药物来指导医生。他的工作赢得了其他研究人员的称赞，尽管有人指出这种方法仅在人体测试的早期阶段，且其临床用途仍不确定。非营利性生物医学研究所Jackson Laboratory的总裁兼首席执行官Ed Liu乐观地认为这种方法终将会获得回报。“随着我们开发出越来越精确的方法来针对靶点，他的算法将变得越来越有用”。Califano的方法即将迎来一次它最大的考验。哥伦比亚大学已拨款1500万美元，用于在未来3年内对其医院中的3000名癌症患者进行试验，并使用DarwinHealth算法分析每个患者的癌症并推荐个性化治疗方法。“这可能是我研究中最激动人心的时刻之一，” Califano说，“因为它使我们最终能够在足够大的规模中应用这种方法，从而能够从患者的药物反应中真正的得到一些有用的数据和信息”。如果向癌细胞突变位点在整个调控网络中定位太靠近上游，那么关闭故障基因将是一项艰巨的任务。但是，对于细胞遗传电路中作为主要调控因子的转录因子来说，仅使用一种药物抑制它也将会导至癌变机制崩溃。针对所有可能激活癌症主要调控因子的突变，将需要许多药物（A，B，C，D）。单一药物（X）用于靶向关键调控因子就可以达到相同的效果。1958年秋天，一位名叫François Jacob的年轻科学家来到巴黎巴斯德研究所和他的同事Jacques Monod，提出了关于遗传机制如何控制细胞行为的假说。这两个人都有叛逆的性格倾向：在第二次世界大战中，Jacob代表流亡的法国政府与纳粹战斗导至受伤，而经验丰富的攀岩者Monod参加了法国抵抗运动的游击活动。在接下来的几年中，两人一起工作，他们是第一个揭示遗传通路想法的人。这项工作使他们获得了1965年诺贝尔生理学和医学奖。在大肠杆菌实验中，Jacob和Monod发现，取决于可利用的食物类型，这些细菌中的基因网络可以改变某些酶的产生。当糖乳糖丰富时，细菌会打开编码该酶的基因来使其代谢。但是外界只能获取葡萄糖（另外一种糖），微生物关闭了编码该酶的基因。这是一个开创性的发现，即单个基因的表达活性可以（通过调控）被增强或者抑制。随后几十年的实验帮助揭示了如何发挥这种控制作用的细胞机制。一个关键因素是转录因子，是一种增强或抑制其他基因活性的蛋白质。单个细胞的基因调控网络要比Jacob和Monod所揭示的（大肠杆菌中的调控网络）要复杂得多。人类基因组包含20,000个基因，其中大约有1500个产生转录因子。这些基因构建的系统组成了一个包含开关基因的复杂调控网络。Califano认为，如果他能够确定癌症的关键开关，那么他也许能够关闭驱动其灾难性增值的遗传突变基因。在1986年完成物理学家培训后，IBM招募了他参与计算机视觉和人工智能领域的前沿项目。但是IBM设施的建筑规范使Califano无法建立实验室来满足他对生物学的研究兴趣。于是他在2000年离开，并于2003年去到哥伦比亚。在他到达的那一天，他开始编写代码来解决癌症难题。如今，他算法的基础数据来自一种称为RNA测序（RNA-seq）的方法。该方法通过对RNA分子进行测序来衡量细胞内的基因活性，因为RNA分子会在基因激活或抑制后产生。通过算法处理大量的RNA-seq数据，以揭示与健康组织相比，哪些基因在癌症中表达过度或表达抑制。然后，该算法使用复杂的方程式推断基因相互作用的模式，并锁定其中影响最大的转录因子。寻找癌症的关键驱动因素并不容易。在2018年对9000多个样本的分析中，这些样本报告了近150万个突变。基因在错综复杂的网络和反馈回路中相互影响，微小的基因变化相互作用诱发癌变的方式非常之多。Califano说：“据说，一个肿瘤中可能有1000个可以引发癌症的基因位点，因此潜在的癌症突变组合数量会比比宇宙中原子还多。”制药行业无法为每种独特的组合生产新药。相比之下，1980年至2018年间，有126种新的抗癌药物获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。因此，精准定位诱发癌变的关键调控因子是如此重要。在哥伦比亚大学，他与他的前博士后研究员Mariano Alvarez合作开发了通过这些网络进行分类的更有效算法。目前的一种叫做VIPER（通过丰富的调节子分析来虚拟推断蛋白质活性的简称），已被用于数十项有关复杂且相互关联的遗传网络在膀胱癌，前列腺癌和肺癌中作用机制的研究。Califano及其同事最近使用VIPER算法在美国政府资助的数据库Cancer Genome Atlas中筛查了来自10,000多个个体肿瘤样本的RNA-seq数据。研究小组发现，不同类型的癌症比以前认为的有更多共同作用点。这项分析目前正准备发表，在所有癌症样本中，至今已鉴定出407个转录因子可能在癌症中起到关键作用。其中只有20到25个基因会与任何一种癌症都相关关-卡利法诺说，与癌症作斗争不可能需要抑制所有这些转录因子表达：仅仅调控几个结点就足够了。Liu说，Carifano“是最早将复杂算法推广到这领域的人之一，然后又有后来者效仿”。冷泉实验室癌症中心主任David Tuveson补充说，Carifano算法的优势在于，它们可以研究包括RNA和蛋白质在内的基因产物的整个网络。Tuveson就在自己的研究中使用VIPER寻找胰腺癌的治疗方法。Califano也希望将其算法应用于患者。将这种方法商业化的想法始于2013年，在英属维尔京群岛的海滩上。在那儿，他遇到了正在度假的Gideon Bosker，他是一名外科医生，通过急诊药物开始，后来成功创立了一家医学教育公司。两人一拍即合，两年后他们决定组建DarwinHealth。哥伦比亚大学将VIPER技术授权给DarwinHealth，而Bosker在初创时为其事业投入了140万美元资金。从那之后，公司的算法已经帮助了十多个行业合作者的研究项目。DarwinHealth将Califano的算法与有关药物作用在多个基因的实验信息数据库结合在一起，该数据库是公司通过文献和来源汇总而来。只要按照通用标准获取患者组织，世界各地的医生就可以将组织样本发送至哥伦比亚病理部门，在那里从细胞中提取RNA。该公司以1600美元的价格可以为单个在癌症中起作用的关键调节子生成了一个“OncoTarget”输出结果，同时还对现有的能够抑制肿瘤中25种最活跃的转录因子以及能够激活在肿瘤中沉默的25个转录因子的药物进行了更为复杂的“ OncoTreat”模型计算。该产品于2018年推出。俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所精准肿瘤学主任，曾帮助开拓系统生物学领域的GORDON MILLS指出，Califano的抗癌算法仍然必须克服许多障碍。MILLS说：“人们一直怀疑我们是否能够预测人类疾病的复杂性，”他在自己的研究中尝试运用Califano的算法。“已有数百种算法尝试在面对癌症的复杂性和异质性时失败，从而在其运用于临床之前被淘汰。”但是Califano在一个成功的癌症药物：thalidomide，曲折发展过程中看到了他寻找癌症关键因素的希望。在1950年代中期，该药物作为镇静剂用于治疗失眠和焦虑症。医生还曾给孕妇使用该药，以防恶心。但是它造成了婴儿严重的先天缺陷，包括四肢缺失和心脏问题，被证明具有破坏性。但是，thalidomide作为一种治疗麻风病的药物已经卷土重来。1997年，医生开始对这种药物针对多发性骨髓瘤（一种影响白细胞的癌症）的效果进行测试。此后，科学家们更进一步的研究了thalidomide的工作原理。在2018年，他们发现thalidomide会在细胞内部分泌一种称为cereblon的蛋白质复合体标记某些转录因子使之失活。而在多发性骨髓瘤中，正是这些转录因子，IKZF1和IKZF3在基因网络中起到促使癌细胞生长的关键作用。对Califano而言，thalidomide的成功表明了寻找可以靶向癌症主要调节因子的现有药物的意义。候选药物稀缺。鉴于许多药物都作用于蛋白质酶，并具有易于找到的活性位点进行靶向，但是转录因子缺乏这种易于靶向的位点，许多研究人员认为它们难以用药物调控。但是Califano的Columbia实验室正试图将其列出潜在药物清单。使用带机械臂的庞大机器辅助处理肿瘤细胞样本，以进行高通量筛选，研究候选药物如何改变细胞的RNA-seq图谱，以及这些药物是否会逆转主调节因子的活性。并且通过一台价值1200万美元的超级计算机（大学研究人员的共享资源）在大楼地下对数据进行分析。美国FDA批准的生产治疗多发性骨髓瘤的thalidomide的百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）也加入了这一行列。它已与DarwinHealth签约，以系统地搜索这家制药巨头的化合物库，寻找可能靶向关键调节因子的其他化合物。DarwinHealth的方法依据还来自于西奈山伊坎医学院的Samir Parekh及其国际合作者的最新研究支持。该团队最近完成了一项临床试验，以测试dexamethasone和selinexor两种药物的组合在用于多发性骨髓瘤的效果。该组合仅在约四分之一的患者中起作用，降低了他们血液中骨髓瘤蛋白的水平。在回溯分析中，DarwinHealth工具能够预测哪些患者会有反应。研究人员去年在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上报道说，通过评估12位患者的RNA-seq数据，该工具确定了实际5位受益于这种药物的患者中的4位以及实际7位未受益于这种药物的患者中的6位。蒙特利尔大学Morgan Craig研究使用计算方法识别新药，他认为了解分子网络在癌症中的作用可以促进个体化医疗的发展。Craig解释说，像DarwinHealth所使用的算法“可能不会立即取代临床方法”， “但这绝对是朝着更系统地进行药物靶向识别迈出的一步”。DARWINHEALTH并未进行临床试验，但过去3年中，Carifano在哥伦比亚实验室中测试了该公司的算法。研究人员分析了来自100多个癌症患者的活检样品中的RNA-seq数据，以确定主要的调节因子，并给出了通常不考虑使用的药物（就像DarwinHealth的商业服务一样）。在几十个案例中，研究人员随后在移植有患者肿瘤的小鼠中测试了该药物，以确认该药物如预期的那样干预主要的调控子。对于其中的五名患者，医生认为可以大胆尝试使用该算法建议的药物。每个患者都处在癌症晚期，且已经对目前市面上提供的治疗方案产生免疫。这五名患者中有四名对建议药物产生了至少一次反应。对于患有脑膜瘤（一种可以在脑部施加致命压力的肿瘤）的患者，该算法建议使用etoposide，一种最初设计用于治疗肺癌和卵巢癌的药物。结果，他的肿瘤停止生长了一年多，然后它开始轻微反弹，在他接受了另一项临床试验后，他的肿瘤又开始迅速生长。Califano希望在这些案例的基础上，在哥伦比亚进行的正式临床试验。DarwinHealth的Oncotarget和Oncotreat测试将用于哥伦比亚大学系统中登记的3000名患者。最终，将由医生委员会根据由传统测序结果以及基于VIPER的算法预测到的输出结果选择治疗的药物。鉴于Califano在大学任职期间也担任公司领导，DarwinHealth将不会从测试中获取利润以避免任何可能存在的利益冲突。Califano和Bosker还向世界各地的其他研究人员授权使用DarwinHealth工具，以进行肿瘤药物测试。今年1月，北京肿瘤医院确认将使用DarwinHealth的工具来辅助指导在临床试验的患者进行治疗。主持这项新研究的肿瘤学家张晓天说，如果试点结果有积极效用，那么这项研究将扩展到其他医院，他说：“这些临床研究主要集中在胃肠道肿瘤，特别是胃癌和食道癌上。”随着DarwinHealth方法进入更多的临床测试场所，像Kapotes这样的更多患者将使用未曾用于自己癌症治疗中的药物。对于像她这样的人来说，这可能会赢得宝贵的时间。在加入ruxolitinib试验后的2年多时间里，Kapotes的癌症保持稳定。当扫描最终显示出她的肿瘤又开始生长时，蒂尔斯滕将她转用了另一种刚获得了FDA的批准的药物。这些天，Kapotes能够花时间享受她的退休生活和陪伴她的家人。她现在服用的新批准药物是通过与以往不同的机制起作用的，但是如果不是参与ruxolitinib临床试验，Kapotes将永远没有机会服用这次有效果的药物。Tiersten认为：“因为在试验中，她坚持了足够长的时间。” 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