中国是基因组测序大国，随着高通量测序技术的改进、大数据处理水平的提升，高通量测序技术逐步覆盖科学研发和临床应用，但测序技术和测序仪的研发才刚刚起步。 美国 BBC Research 发布的最新调研报告显示，预计到 2022 年，全球高通量测序在肿瘤诊断、药物指导、复发检测领域的应用及市场规模将达到 40.93 亿美元，年平均增长率高达 37.3%。 面对如此庞大的市场，中国本不该“沉睡”，需要拥有核心技术的企业来“唤醒”，华大智造无疑是其中的代表。 不久前，华大智造刚刚完成超 10 亿美金 B 轮融资，这是继 2019 年 5 月首轮募资后，华大智造完成的第二轮大规模融资。 融资的 “东风” 吹过，生辉采访了华大智造的 COO 蒋慧，从海内外市场布局、核心技术出发，聊了聊华大智造的上游测序仪器市场的认知和理解。当然，期间蒋慧也谈到了外界对华大智造的 “误解” 以及华大智造的未来。
图丨华大智造COO蒋慧 （来源：华大智造） 测序行业被巨大需求牵引 生辉：从 16 年成立到 20 年的 B 轮融资，你察觉到中国本土及世界测序仪器市场发生了哪些变化？ 蒋慧：从测序技术的发展层面看来，从 16 年到现在有更多测序相关的技术和产品持续涌现。产生这种现象的主要原因有两个，一方面受到巨大临床检测需求的牵引；另一方面，在科研领域高通量测序作为基本工具之一，实验数据的产生和获得也需要测序仪去完成，因此，我觉得新技术和产品的涌现是必然发生。 所看到的趋势是，随着市场需求量级的不断提升，测序技术和产品需要跟上节奏，用快速的突破和创新去满足应用端的需求，其中也包括单分子测序技术。同时，这次新冠疫情中高通量测序的应用也十分广泛，利用高通量测序技术能够很快得到新冠病毒的基因组序列，同时，后续过程中对病毒样本突变情况的追踪、免疫机制的研究等过程，高通量测序技术都将起到重要的作用。随着对测序技术的深入了解，未来，我们能在应用层面找到更多结合点，越来越多的产品和技术将涌现，进而让整个行业去满足市场所带来的需求。 生辉：本次融资之后华大智造会重点发展哪些方向？ 蒋慧：首先，我们会继续加快布局测序仪器的研发和生产。测序工具的研发生产是华大智造所扮演的核心角色，从产品性能、操作流程、稳定性、便携性出发，更好地服务于临床需求，使得测序仪更加简单易用，同时，也会面向大规模数据产出需求，例如针对国家级基因组研究计划生产超高通量的测序仪，降低基因组数据产出费用，让每一个人都拥有属于自己的基因组，也是我们重点研发目标之一。 其次，提升和扩大产能是另外一个重点方向，会拓展自己的生产基地。除了深圳和武汉之外，也会在青岛、长春、拉脱维亚建立新的生产基地，建立世界级的生产质量体系，进一步提高华大智造产品的交付速度和质量。 最后，华大智造的核心工具研发不仅仅局限于测序仪，我们在自动化方向也展开了产品布局，研发并量产了自动化样本制备系统 MGSP-100 和 MGISP-960 等，这也展示了我们除测序产品之外所具备的能力。 除此之外，华大智造远程超声机器人这项产品已在今年 5 月获得国家药品监督管理局的批准，是全球首款远程超声机器人。它通过自动化控制、超声、5G 等各项技术整合来解决影像领域资源占比不均衡的问题。华大智造之所以做远程超声，可以说是我们面向生命数字化进一步的拓展，很多疾病的认知和防控需要跨组学的交叉融合， 从 “基因”+“影像” 的角度探索疾病的奥秘。希望今后可以开展更多多组学数据产出、工具开发和数据整合方面的工作。 “误解”和市场 生辉：产品的市场表现如何？ 蒋慧：总体看来市场反馈是不错的。2016 年华大智造成立的时候，大家可能还有很多的疑问，比较经典的问题之一是“华大智造是不是真的在做测序仪”？坊间有很多传闻，认为华大智造在其他国家公司生产的测序仪基础上，只是做了一个“样式”，自身并没有研发生产能力，这是一个普遍的误解。 早在 2013 年，我们就已经在深圳成立了研发团队，和美国 CG 团队并行开展测序仪器研发。经过 6 年时间，我们陆续推出了 BGISEQ-500、BGISEQ-50、MGISEQ-2000、MGISEQ-200 和 DNBSEQ-T7。随着越来越多产品的上市和用户数量的递增，目前，华大智造产品已经在全球超过500家科研机构和企业中使用，我们也获得了很多宝贵意见和积极反馈。 近期，国家代谢性疾病临床医学研究中心实施了中国代谢解析计划 ChinaMAP ，首次报道了覆盖全国 27 个省份和直辖市，8 个民族，超过 1 万人的高深度全基因组测序数据和表型的系统性分析结果。研究团队对队列中代表中国不同地区和民族的样本，使用华大智造的国产自主高通量测序平台进行了深度全基因组测序，完成了高质量的中国人群遗传变异数据构建、中国人群体结构分析、基因组特征比较以及变异频谱和致病性变异解析。 从海外市场来看，在新冠肺炎期间，我们和瑞典、韩国、南非和泰国的机构展开合作，他们对华大智造提供的测序仪器也给出了高度的评价，对于他们本国病毒基因组序列的研究，提供了高效的工具。 总体来看，近年来越来越多的用户能够使用华大智造测序平台产出数据，助力科研和临床应用开发，并且逐步取得突破。到目前为止，在华大智造测序仪上产出的文章已经超过 1000 篇，这是和行业内科研和临床专家们合作的成果。我们期望未来有更多科研成果和产品能够在 DNBSEQ 平台上孵化产出。 生辉：产品在海内外的市场占有率有什么差异？ 蒋慧：目前，华大智造测序仪主要用户还在国内，但是也可以看到海外 36 个国家已经有华大智造测序仪在本地运行；对于智造来说，首先是根植于本土市场，为我们国家科学家和企业提供更好的工具支持；然后逐步拓展亚太、欧非和美洲市场。从自动化来说，目前海外装机数量略高于国内，这也是受到近期新冠疫情的影响。整体上来说，国内市场份额将稳步提升，海外市场属于快速突破阶段，未来可能会快速增长。 生辉：未来对于海外和国内市场的布局力度会有侧重点吗？ 蒋慧：首先，从这次新冠疫情中可以发现，我们国家生物产业并不弱，具有非常好的技术基础和人才储备，从人才规模和经济发展水平来说，中国市场都是极其重要的。特别是对于本土企业，国家对于生物产业的重视可以让行业迎来一个最好的发展机会。 当然，走向海外市场也非常重要，以全球测序上游市场格局来看，海外市场占比近 85%，华大智造也会积极布局海外研发、生产和营销，目前已经有美国 CG 研发中心、欧洲拉脱维亚生产中心，还有多地物流和培训中心能够加强我们海外的合作和服务能力。 比纳米孔测序更准确的 DNA 纳米球技术 生辉：华大智造测序仪核心纳米球技术 DNBSEQTM 的诞生，对于公司来说意味着什么？ 蒋慧：这项技术是我们当年选择收购 CG（Complete Genomics）一个很重要的原因。我们观察到 DNA 纳米球自身有非常独特的特点，具体包括准确度非常高，错误率很低，此外，我们称之为“index hopping”，也就是标签跳跃的概率也非常低。对比当下的主流技术，具有更高数据质量，还有另外一个关键因素，就是它的运行不受通量的限制，能够匹配小通量、中高通量和超高通量的测序仪设计，这也就意味着，无论是对于临床和科研应用，它都具备广泛的适用性。 后续，我们也针对这项技术进行了研发创新，包括 CoolMPS 技术、短片段和长片段测序的无分隔长片段读取技术（single tube long fragment reads，stLFR），这些研发工作都是为了让测序仪具备更长的读长和更高的准确度。 生辉：DNA 纳米球和纳米孔技术相比有哪些优劣势？ 蒋慧：纳米孔技术在行业内被称为单分子测序技术，它最大的优点是能够获得更长的读长。DNA 纳米球技术可以获得 300-600bp 读长，纳米孔技术能够获得 10kb-50kb 读长。但纳米孔技术的准确度相对较低，它的单次测序决定了其准确度上的欠缺。 其实不同的应用场景需要不同的技术, 我们可以根据特定场景下对于准确度、读长及成本的需求，选择适宜技术。 生辉：DNA 纳米球技术之所以有这么高准确率的具体原因是什么？ 蒋慧：DNA 纳米球以原始模版为基础，进行 “滚环” 的扩增和复制。 当进行信号检测的时候，一个是（DNA 纳米球技术）将信号放大了 200-300 倍，一个（纳米孔技术）是单个拷贝，这相当于把扩增了 200 倍的 DNA 分子序列进行检测，和对单个 DNA 分子序列进行检测对比，先天性差异就已经决定了谁的准确度会更高。 视频丨 DNA 纳米球技术原理（来源：华大智造） 生辉：这项技术有什么局限性？ 蒋慧：我不认为这项技术有很大的局限性。但是从研发的角度看，未来还会继续追求更长的读长和更低的成本，更高的质量。
生辉：这项技术的大规模应用会测序行业带来哪些改变？ 蒋慧：测序仪处于产业链上游，提供工具平台支持，中下游企业可以基于测序仪开发不同的应用和服务。我觉得最大的改变是，DNA纳米球测序技术为世界提供了不同的选择，这一点对整个行业来说会起到积极促进作用。 面对未来和“纠纷”，技术研发仍是核心 生辉：此前，华大智造曾和Illumina有过专利纠纷，请您就此发表一下观点或评论。 蒋慧：无论在专利数量还是研发投入上看，华大智造都对自身专利组合及价值充满信心。作为基因测序行业的一份子，我们反对滥用与利诉讼来维护市场垄断，打压行业发展的行为，倡导公平竞争、开放共赢的行业生态。我们也坚信过硬的技术研发是核心。 生辉：有上市的计划吗？ 蒋慧：我们会根据业务发展情况来考虑。 |
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