2020年中国高通量基因测序仪注册申报情况汇总与分析（上）

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今天我要跟大家分享的是《2020年中国高通量基因测序仪注册申报情况汇总与分析（上）》

首先我们先来看一下截止到2020年2月份已经被NMPA（国家药品监督管理局）批准上市的高通量基因测序设备以及基因检测试剂盒的机型适配情况（图1～3）。

目前共有12家公司的18款高通量基因测序仪器（其中进口设备2款，国产设备16款）和13家公司的18款基因检测试剂盒获批上市，本次我们先围绕已在国内获批上市的18款基因测序仪器展开分享与讨论，目的是让大家对目前我国的高通量基因测序仪器市场有更全面的了解。

数据说明：下图中仪器、试剂盒均只统计第三类医疗器械，同时将华大基因主动注销的2款基因测序仪和2款NIPT检测试剂盒统计在内。预计到2021年底，中国市场将有约30款高通量基因检测设备获批上市。

图表说明：（点击且横屏看大图）

1.华大体系基因测序设备制造商分为华大智造、华大基因（上市公司）和合作伙伴三块。从上图我们可以看出，BGISEQ-100（OEM Ion Proton）、BGISEQ-1000（Complete Genomics）、BGISEQ-500三款机型均归属于上市公司华大基因（SZ300676），华大基因在2017年底向NMPA申请注销BGISEQ-100/1000平台及配套NIPT检测试剂盒，这一事件也标志着华大基因完成测序平台的新旧交替。

2.BGISEQ-50及后续的MGISEQ机型均属于华大智造，华大智造与华大基因属于同一控股股东（华大集团）控制下的关联企业。

3.华大智造与合作伙伴吉因加、泛生子合作生产的测序仪也在近日陆续获得NMPA批准。优讯医学、嘉检医学等国内细分领域的头部企业也正快马加鞭的进行基因测序仪的注册申报工作，我们可以看到依托于华大系国产测序仪建立的应用层生态体系已逐渐发展壮大。

图表说明：（点击且横屏看大图）

目前illumina体系的基因检测设备只有三款在中国获批上市，但其自行注册申报的NextSeq550Dx和与金域医学合作申报的MiniSeq预计将在今年获得批准。

基因测序设备的临床预期用途

首先我们来看一下这18款测序仪器的适用范围/临床预期用途，这是医疗器械注册证上最关键的信息，类似于公司营业执照上的经营范围，我们需要在经营范围内从事经营活动，对于基因测序仪，在临床上需要配合NMPA批准的体外诊断试剂使用，例如在BGISEQ-500测序仪上使用华大生物科技（武汉）有限公司的NIPT试剂盒进行胎儿染色体非整数倍的检测。那获批的基因测序仪是否可以开展适用范围以外的检测工作呢？当然是可以的，但此时的基因测序仪则成为一台科研设备，而非第三类医疗器械，实验室可以把它当作一台用于基础科研的纯科研设备或者IDTs（实验室自配试剂）开发工具来使用。

单纯从这18款获批的基因测序仪的临床适用范围来看，深圳华因康和华大智造（或者所华大体系）的检测设备的临床适用范围是最广的，我们这里需要关注与设备临床适用范围大小直接相关的2个核心描述，一是关于样本来源和核酸类型的规定；第二是关于临床用途限制的规定。

第1点—样本来源和核酸类型

1.1核酸类型：我们都知道，地球生物体的核酸有2种，核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA），我们可以从下图中看到设备临床适用范围中关于核酸类型的规定几乎都是脱氧核糖核酸（DNA），这也就意味着对于RNA样本的检测并未纳入适用范围，当然这里我们要重点说的是华因康的HYK-PSTAR-IIA和华大智造的DNBSEQ-T7，前者直接规定“来源于人体样本的核酸”，这里的“核酸”既包括了DNA也包括了RNA，简单粗暴，直截了当，而DNBSEQ-T7的适用范围则更清晰说明了可用于DNA和RNA的检测（DNBSEQ-T7作为用于本次2019-nCoV新型冠状病毒快速诊断而获得应急审批的基因测序仪，其适用范围是必然包含RNA的，毕竟2019-nCoV是一种单链RNA病毒），目前在临床上，RNA-seq的应用主要集中在两方面，第一个是肿瘤检测领域中对于基因融合的检测（例如ALK、EML4、RET），第二是在感染检测领域的中枢神系统感染（RNA病毒感染）病原微生物检测。这也就意味着，如果基因检测公司使用基于华因康和DNBSEQ-T7以外的基因测序设备进行RNA检测相关的试剂盒注册申报，对应的使用的基因检测设备需要完成临床适用范围的变更（扩大适用范围）。

1.2样本来源：测序仪临床适用范围中关于样本来源的规定，目前有3种主要的描述方式，最常见的一种是“对于来源于人体样本的脱氧核糖核酸（DNA）/核糖核酸（RNA）进行测序”，这种描述方式覆盖的样本类型最为广泛，主要对应的是华大智造的测序产品，这类描述对应的样本类型可以是外周血、FFPA、新鲜组织或其他人体体液等。

再一种较为常用的描述是“用于人脱氧核糖核酸（DNA测序）”，这类描述主要对应的是Ion Torrent系列的测序产品和贝瑞和康的NextSeq CN500.我们需要特别注意这两种描述之间的差异，第一种是来源于人体样本的核酸，第二种直接规定了人的核酸，我个人认为第二种描述是不包括病原微生物这种外来入侵者的非人核酸的，所以这类仪器可以用于遗传病、肿瘤领域的检测，而病原微生物的检测则暂时未能涵盖。

第三种关于样本来源描述则更为专注一些，例如illumina的MiseqDx和泛生子的GENETRON S5，直接规定了用于FFPE样本或者外周血样本的检测，这也直接反映了这两款设备的市场定位—关注于肿瘤基因检测领域。

第2点—临床用途

首先所有机型的适用范围最后一句都是“不用于人类全基因组的测序或从头测序”，这里NMPA直接亮出了底线，审批范围可以很宽泛，但不能包括clinical WGS，那么除去cWGS，适用范围最广的仍是华大体系的测序设备，而有些设备的适用范围则直截了当的指明了仅适用的临床检测项目，例如安诺优达的NextSeq 550AR、博奥生物的BioElectronSeq4000，适用范围规定仅适用于胎儿染色体非整数倍检测（T13、T18、T21），而Ion Torent的PGM Dx系统则被限定仅用于人DNA胚系突变的检测，这也就意味着PGM Dx测序系统的临床适用范围并不包括肿瘤体细胞突变检测。当然如前所述，测序仪的临床适用范围是可以扩项变更的，例如贝瑞和康和达安基因就通过变更适用范围来增加了其产品的市场竞争力（从仅适用于NIPT扩增到涵盖遗传病和肿瘤体细胞突变检测）。

那么说到这里，我们可能会产生这样的疑问“测序设备制造商为何不将设备按最全面的临床适用范围来进行注册申报？”

基因检测设备的临床适用范围或者说临床预期用途的确定，其实是各设备制造商或合作伙伴综合其自身实际情况（公司人力、物力、财力、市场策略、政策环境等）来确定的，因为作为第三类医疗器械监管的基因测序仪的注册申报流程是非常复杂且漫长的，我们将整个流程简单分为五大环节：产品研发、注册检验（预评价）、临床评价、技术审评、生产体系考核，其中生产体系的建设是贯穿整个注册申报流程的。这几个环节中又属临床评价这个环节最为耗时、耗力且充满不确定性。所以很多厂家一般会采用比较保守的注册申报策略，以期尽可能降低风险、缩短审批周期。例如最初设备申报的临床适用范围是最为成熟检测应用—NIPT（这样在临床样本获取上也会更容易，周期更短一些），后续采用逐步增项的方式扩增临床适用范围。总体来说，“有证”在这个行业内是非常重要的，至于证的适用范围是什么，这个是次要的。

我们说回注册申报中最为复杂的“临床评价”，我们先来看一下“临床评价”的定义：医疗器械临床评价是指申请人通过临床文献材料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程，

“临床评价”实现路径之一就是我们最为熟悉也最为常用的“临床试验”了，设备制造商需要在有具有开展临床试验资质的医疗机构根据设备的临床预期用途开展多中心临床试验，获取临床数据完成临床评价，所以，注意，我们可以简单的认为申报设备的临床适用范围越广泛，相应的临床评价的难度越大，周期也越长。

既然上文说到临床试验是临床评价的路径之一，那有没有不需要通过临床试验就可以完成临床评价的路径呢？

当然有：

第一，如果我们注册申报的产品在《免于进行临床试验的医疗器械目录》（下文简称《目录》）中... ...显然我们今天讨论的基因测序仪不在这个《目录》里。

第二，使用与待注册产品属于同品种的已被NMPA批准上市的医疗器械的临床试验或临床使用过程中获得的数据来进行临床评价（听上去有点绕口）。

这个我举例说明一下：例如2017年BGISEQ-50在注册申报时，因为BGISEQ-50与2016年已在中国境内获批上市的BGISEQ-500判定为同品种医疗器械，所以BGISEQ-50可以使用BGISEQ-500测序系统的临床试验或临床使用过程中获得的数据来完成临床评价，而不需要再进行复杂的临床试验。当然最后BGISEQ-50获批的临床适用范围跟BGISEQ-500平台肯定也是相同的。

关于同品种医疗器械相关法规的详细介绍，大家可以参见《医疗器械临床评价技术指导原则》，另外大家可以详细阅读 器审中心公开的《BGISEQ-50测序系统注册技术审评报告》来进一步理解这种临床评价方式（贴一张审评报告的截图）。

综上，我们也可以得出这样的结论，在现阶段中国基因测序仪注册申报的临床评价环节，只有华大体系才有可能使用“同品种医疗器械”这种路径来“免于”进行临床试验完成临床评价，这同样也是华大体系的基因测序仪注册申报周期很短的重要原因之一。

可能有朋友会疑问，那什么Ion Torrent和illumina的体系很难执行“同品种医疗器械”的临床评价方案？

最重要的原因：不管Ion Torrent还是illumina，前期在中国主要采用“代理人”的模式。仪器注册申报的临床试验数据并不在自己手里，而是在其合作伙伴手里，我想安诺优达的NextSeq550AR在注册申报做临床评价的时候，怎么也不可能去跟贝瑞和康要临床数据吧？虽然NextSeq550AR和NextSeqCN500肯定是“同品种”。再者illumina现在自行注册申报的NextSeq550Dx，临床评价能不能跟贝瑞和康和安诺优达要临床数据？大家感觉它们两会给吗？

当然我不知道已经获批的MiseqDx跟NextSeq550Dx算不算的上是“同品类”，毕竟BGISEQ-50和BGISEQ-500一个Two-Color，一个Four-Color技术也算是同品类。

所以我们进一步得出“同品种医疗器械”的临床评价路径，最好是在同一家公司的基于相同检测原理的不同产品之间进行，“新产品”使用“老产品”的临床数据完成临床评价。

 综上，单从上述信息中我们可以得出，华大体系的基因检测设备无论是从临床适用范围还是设备获批数量上都有比较明显的优势。当然我们也相信未来会有越来越多的基因测序产品获批，也许不用太久，基因测序设备会像PCR仪器一样普及。

目前我们的行业，很多头部公司做着好比“为了推广自己的APP，APP捆绑手机一起卖（送）”的事情，他们“无私”的为手机厂商卖手机，并在卖（送）出手机后希望客户只安装它一家的APP或者不能卸载预装的APP。我们都明白，这只是一种过渡模式，拓荒的事情总要有先行者来做（就像20年前，“充话费送合约机”极大的推动手机在中国的普及那样）。当手机逐渐普及的时候，就会有越来越多第三方的应用开发者轻装上阵，将更多的能量聚焦到如何做出更好的跨平台APP上。

今天就先跟大家交流到这里，后续我会继续为大家分享该主题内容，如果喜欢该内容，记得一朵小黄花，谢谢大家。