专访 | 袁响林教授：胃癌领域的肿瘤标志物研究仍需更多数据

在精准医疗时代背景下，您是如何思考放、化疗在胃癌中的地位和价值？

【袁响林】虽然胃癌以手术治疗为主，但放疗和化疗在胃癌中有很重要的价值。

对晚期病人而言，化学治疗可以将病人的中位生存时间延长至10个月；对于Her-2阳性的病人，如果在化疗的基础上加靶向治疗，其中位生存时间可以延长13.6个月；而对于Her-2表达强阳性以及FISH阳性的病人，生存期可延长16个月左右。而且我国真实世界的数据可能更高。而且CLASSIC研究的结果还显示，胃癌术后辅助治疗可以使胃癌病人的生存率提高约9%。因此，化疗在整个胃癌治疗中的地位十分重要。

此外，放射治疗在胃癌治疗中也有非常重要的地位。首先，虽然韩国的研究结果尚存争议，但是在中国，对于术后存在残留的局部晚期患者，我们还是主张采取放射治疗提高疗效。这里有一个特例是胃癌根2式术后患者是否要行放射治疗，这需要根据病人的身体状态进行精准选择。可能部分人群，如根2式术后淋巴结比例较高、淋巴转移比例较高的病人，可以从放射治疗中获益，但需要更多临床试验加以证明。而关于放射治疗和化学治疗有没有更好的靶标，很多同道都在努力寻找，也为此开展了相关的很多工作，但真正应用在临床上的，目前还比较少。

随着越来越多肿瘤免疫治疗药物的出现，以及免疫组合疗法的开展，提高免疫检查点抑制剂的药效并减少其副作用的需求也日益迫切，您觉得这个问题应该如何解决？

【袁响林】免疫治疗在胃癌中的地位虽然不像在肺癌领域的研究这么火热，疗效也没有那么明显，但在胃癌的三线治疗中，O药和K药都已经得到了应用。所以在CSCO指南中，免疫治疗作为胃癌三线的标准治疗方式，得到了三级的推荐级别。而在二线治疗中，目前免疫治疗主要是应用于错配基因修复的患者，对于DNA错配修复基因缺失（MMR）的病人，免疫治疗的效果可能更好。

今年的ASCO上报道了对于Her-2强阳性的病人，化疗联合免疫治疗可能达到较好的效果，甚至有报道称有效率高达89%，对这类胃癌患者而言，免疫治疗可能是有效的潜在治疗手段之一。

您觉得在胃癌领域，肿瘤标志物研究存在哪些问题？

【袁响林】和肺癌的标志物研究不同，胃癌的研究通常难以取得很好的结果。其中很重要的原因是胃癌的肿瘤细胞抑制性太强，所以在研究中很难得到一致的结论。甚至在胃癌中使用的分子分型在临床上也没有得到广泛应用。目前，主要指导我们的标志物是Her-2强阳性，Her-2阴性和阳性的病人是通过不同的路径进行治疗的。在CSCO指南中也是根据这个标准进行分类的。

其他的肿瘤标志物大家也在寻找，像徐瑞华教授发现的TMB也是预测免疫治疗的非常好的指标。从Keynote062研究中也会发现，CTS同样是一个很好的预测指标。而且Keynote062研究还显示，在胃癌一线治疗中，尤其是CPS大于10分的患者中，免疫治疗、免疫治疗联合化疗和单纯化疗三者相比较，单纯免疫治疗甚至优于联合化疗。因此日本已经推荐CPS大于10分的病人单用免疫治疗。而我国的CSCO指南也马上要进行调整，但我们还缺乏大量的真实世界数据，所以是否也会按照这个方式调整也是大家拭目以待的。

在胃癌的免疫治疗中，也有同道已经开始使用免疫治疗+化疗的联合治疗手段。沈琳教授（北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长）已经牵头开展了用xelox+免疫治疗进行治疗的临床研究，我们也拭目以待这个研究的结果。

免疫治疗除了有TMB、PD-L1和MSI等正向标记物外，越来越多的肿瘤疗效负向标志物已经被发现，您觉得在临床实践中应该如何合理应用免疫治疗正向和负向生物标志物？

【袁响林】胃癌病人首先要进行Her-2的检测，其次要综合考量CPS评分，包括错配基因的修复、EB病毒感染都是影响免疫治疗的重要因素。这其中以错配基因修复为第一考量条件，因为在其他瘤种里，错配基因修复的病人对免疫治疗的疗效基本都有50%左右，不同的肿瘤会有一些差异，但是整体的疗效都比较好；其次，Her-2阳性可能也是好的正向指标，因为阳性的病人通常使用免疫治疗后效果较好；另外，CPS评分大于等于10的病人使用免疫治疗效果也比较好。在胃癌中，还有一个标志物，就是EB病毒感染，这类病人在韩国人的病例报道中，免疫治疗有效率达到100%，但在中国，并没有达到这么高的治愈率，但EB病毒感染依然是很好的使用免疫治疗的正向标志物。

而负向的标志物，比如在免疫组化上看到缺乏T细胞浸润的冷肿瘤，由于其本身免疫功能较差，所以使用免疫治疗的效果也相对较差。其次就是患者自身的体质。恶病质、免疫功能相对较差的病人使用免疫治疗的效果也不太好。在临床会发现，胃癌三线的病人使用免疫治疗有时效果会比较好，因为这类病人体质一般较好，能够耐受免疫治疗，这也正是中医体系中说的：“正气存内，邪不可干。”

寻找更新、更高效、更灵敏的胃癌生物标志物，以便胃癌的早期筛查或者改善患者的预后和治疗效果是我们需要研究的重要课题，目前，国际和国内在这方面又何重要进展？

【袁响林】很多人都在做这方面的研究，包括徐瑞华教授、沈琳教授、季加孚教授在胃癌基因诊断、大数据方面都做了很多工作。徐瑞华教授通过大数据捕捉早期胃癌的影像，再训练人工智能在胃镜检查中捕捉危险信号，以进行活检，从而达到早期的精准治疗的目的。现在病理诊断逐渐前移，利用人工智能可以以胃镜的图像来识别里面是否存在癌细胞，这是以后早期诊断很重要的研究方向，第二个方向徐瑞华教授在昨天也提到，是利用ctDNA、外泌体等诊断早期胃癌；第三个比较大的方向是不再把胃癌当作单一的疾病看待，而是通过基因分型等方法进行有效的分类分型，针对不同的情况采取不同的预后措施，分型清楚的情况下才能达到精准治疗的目的。这个方向需要结合更多新型的检测手段比如基因测序、液体活检、组织活检等，融合大数据形成立体研究，为胃癌的诊断和精准治疗提供有效的方法。目前还是有很多需要努力的方向。