肿瘤免疫治疗中的双特异性抗体

在过去的几年里，抗体免疫疗法给肿瘤治疗到来了革命性的改变，这主要体现在超级耐受和长期生存的明显改善。第一款上市的肿瘤免疫治疗抗体是针对CTLA-4的免疫抑制剂ipilimumab ,2011年获准治疗黑色素瘤，紧随其后的是2014年上市的PD-1抗体nivolumab 和pembrolizumab ，以及2016-2017年上市的PD-L1抗体atezolizumab, avelumab 和durvalumab ，截止目前，肿瘤免疫治疗抗体已获准适用于多种肿瘤类型，包括黑色素瘤，霍奇金淋巴瘤，默克尔细胞腺瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌，肝癌，胃癌和食管癌。

在转移性黑色素瘤中，长期存活（超过三年），ipilimumab抗体治疗响应率接近20%，PD-1抑制剂响应率在35-50%。尽管单克隆抗体免疫治疗取得的成绩是喜人的，但是不可否认的是绝大多数患者对于单抗免疫治疗仍然无反应。另外，免疫相关不良事件如结肠炎，腹泻，皮肤毒性，内分泌病，肝毒性，肺炎等限制了免疫治疗单克隆抗体在临床中的应用。联合疗法似乎比单一疗法更能提高患者的长期存活率，但疗效的提高是以副作用为代价的。

双特异性抗体在临床有效性和安全性方面更具潜力，因此被称为下一代免疫疗法。近年来，双特异性抗体有了长足的发展。目前，已有众多双特异性抗体处在临床和临床前研究阶段。这里面占据主导位置的双特异性抗体还是靶向CD3，T细胞重定向和靶向肿瘤抗原的双特异性抗体。这一概念建立在这样一个事实上，即双特异性抗体将通过CD3结合并激活T细胞，并通过肿瘤抗原结合特性将这些T细胞重定向到肿瘤区域。这种方法的一个明显缺点是CD3会不加选择地招募T细胞。因此，我们现在看到第二代双特异性抗体的出现，新的方法正在探索，以实现更有选择性的招募和激活肿瘤特异性T细胞，或更强大的免疫调节靶向两个不同的免疫调节途径。

双特异性抗体可以看作是两种治疗药物合并成一个更好的实体，拥有两种药物的效果。表面上来看，这似乎已经达到了双特异性抗体的最终目的，但仅仅是两种抗体的简单组合是远远不够的。事实上，大多数公司开发双特异性抗体的目的是产生一种性能优于两种单特异性药物组合的药物，或者是创造一种仅靠单特异性抗体混合物无法实现理想治疗疗效的药物。

因此，双特异性抗体的评判标准是很高的，这就意味着双特异性抗体药物的研发所需要考虑的因素较传统单克隆抗体药物研发还要多的多。为了获得理想的临床效果和安全性，同时考虑到可开发性和制造成本，不同形式的双特异性抗体的固有属性必须仔细考虑比较。此外，双特异性抗体针对两个靶点的剂量控制不能像联合用药一样自由控制，都需要提前考虑两个靶点抗体相对亲和力的比例。另一方面，双特异性抗体较同时研发两种单克隆抗体药物复杂程度和工作量上有所降低，例如，在建立剂量考虑方面无需考虑二者联合用药的比例。除此之外，每一个双特异性抗体药物的研发都必须基于合理的生物学原理。

双特异性抗体较单抗联合用药的最大益处在于有效性和安全性。双特异性抗体一定程度上提升了有效性。其中一种设计理念是细胞毒性效应细胞的重定向作用，包括T细胞或NK细胞的重定向，该类双特异性抗体使得毒性效应细胞重定向于表达特异性肿瘤抗原的恶性肿瘤细胞。另一个类似的设计理念是靶向肿瘤免疫调节剂，该类双特异性抗体主要集中在激活肿瘤区域的药理学作用，因此与全身的系统免疫调节相比更具有效性，而且毒副作用相对较低。第三种设计理念是双免疫调节剂，该类双特异性抗体可以同时激活两个不同的调节通路，类似于两种药物的联用，同时也赋予了额外的协同作用，起到了两种药物联用无法企及的新的生物学效应。例如，增加细胞与细胞的相互作用，共刺激受体的聚集，可以增加免疫突触的稳定性，从而触发下游信号通路。

双特异性抗体的功能特性，以及最终的临床成功取决于三个主要因素:(1)生物学原理;(2)双特定抗体的形式;(3) Fc结构域的存在与否在及其性质。

生物学原理

生物学原理考虑了生物学靶点，功能模型，以及结合特性。对于靶向肿瘤抗原，T细胞或NK细胞重定向的双特异性抗体构建来说，肿瘤抗原的靶点选择非常重要。肿瘤抗原的表达模式影响着双特异性抗体的安全性和有效性，理想的肿瘤抗原在肿瘤细胞表面高表达，而在正常组织中不表达。其次，首选的免疫激活靶点，需要适应肿瘤抗原和靶点适应症的选择。例如，可以提出这样的假设，利用CD3激活的T细胞重定向可能更适合于血液肿瘤，像临床药物blinatumomab 和catumaxomab 那样发挥临床作用，尽管目前的一些在研双特异性特异性抗体希望能够解决实体瘤治疗的问题。相对比，靶向4-1BB可以有效即激活肿瘤特异性浸润T淋巴细胞,可能更适宜于实体瘤治疗，通过靶向4-1BB，靶向肿瘤免疫调节，优先激活浸润肿瘤T细胞，达到治疗实体瘤的目的。对于双调节的双特异性抗体，相对于两个单靶点药物联合使用来说，双靶点可诱导超级免疫效应，这是很重要的一个方面。有时候双特异性抗体两个靶点的选择很难预测，需要大量的筛选双特异性抗体，以达到理想的双特异性抗体的治疗疗效。最后，两个靶点的亲和力以及病人两个靶点分子的表达分度同时影响着双特异性抗体效应的安全性，用药剂量等。例如，T细胞重定向的双特异性抗体一般拥有针对肿瘤抗原相对CD3较高的亲和力，可以有效激活局部T细胞，降低靶向系统性CD3的毒性。

双特异性抗体的形式

双特异性抗体除了拥有各种各样的生物学功能特性外，还具有多种物理学特性，比如大小，结合价位，等电点，双特异性抗体的形式影响着双特异性抗体的功能和疗效。不同的双特异性抗体形式已在好多文章中报道过，这里不再一 一展开，但是一些代表性的形式，不同的使用方法以及潜在的影响在本文的后续内容中都有所讨论。

Fc结构域

双特异性抗体形式的选择对双特异性抗体的功能和活性都有影响，这其中很重要的一个方面是所选双特异性抗体形式中是否含有Fc段结构域。Fc段赋予了双特异性抗体更多的生物学功能，包括与新生儿Fc受体FcRn的结合延长了血清半衰期，拥有抗体依赖的细胞毒性ADCC作用，补体依赖的细胞毒性作用CDC。根据作用模型设计，灵活采用不同的方法。综合目前双特异性抗体构建的考虑，主要包括：缺乏Fc结构域的小分子双特异性抗体，同时缺乏Fc，半衰期短，保留与FcRn受体结合作用，但ADCC,CDC作用降低的突变Fc结构域，拥有野生型Fc结构域或者增强与FcγR和/或C1q亲和力作用的突变Fc结构域，一些实例将在下文中列举。

根据生物靶点类型和作用方式，双特异性免疫治疗可分为三大类(表1):

（1）细胞毒性效应细胞重定向

（a）T细胞重定向

（b）NK细胞重定向

（2）肿瘤靶向免疫调节剂

（3）双免疫调节剂

在这些类型中，T细胞重定向免疫治疗发展最为迅速，其它两类双特异性抗体还处在临床研发阶段，除此之外的双特异性抗体还处在早期研究和发现阶段，还未进入临床试验阶段。

细胞毒性效应细胞重定向

T细胞重定向。T细胞重定向双特异性抗体主要针对肿瘤表面特异性抗原和TCR-CD3复合物，重定向毒性T细胞到恶性肿瘤细胞。在该类双特异性抗体治疗中，T细胞激活与抗原特异性无关，T细胞池中的大多数T细胞被激活（图1）。T细胞重定向的概念提出来已有很多年了，而且这一概念已很好的应用于临床，例如blinatumomab.双抗。然而，只有少部分的T细胞重定向双特异性抗体上市或者进入后期临床研究，很可能归因于其明显的毒性，制造工艺问题，免疫原性，以及在实体瘤中的低响应率。

表1.各种免疫治疗双特异性抗体的概述，包括每种抗体的例子

T细胞重定向治疗的独特特点包括通过TCR参与，不依赖于肿瘤特异性，以及对CD3介导的激活高度敏感。另外，多数T细胞重定向治疗不依赖于共刺激因子CD28或IL-2。据推测，所谓的BiTEs分子可能在诱导的免疫突触内聚集TCR-CD3复合物，在没有共刺激的情况下触发信号。另一种假设是，记忆T细胞是T细胞重定向介导的细胞毒性的主要效应细胞，因为它们似乎需要较少的刺激就能完全激活。由T细胞重定向介导的T细胞活化可以在非常低的抗体剂量或低表达水平的肿瘤抗原下实现，每个细胞有数百至数千个肿瘤抗原。

然而，T细胞定向治疗往往具有次优的抗肿瘤作用。这些双特异性抗体可能主要对表达特定靶抗原的肿瘤细胞有效，表达低水平抗原的肿瘤细胞幸存下来，导至肿瘤仅部分被杀死，产生治疗抗性。此外，T细胞的抗原不依赖性激活导至了一个大T细胞池的快速和强大的激活，这可以解释这类双特异性抗体的毒性。对这类T细胞重定向双特异性抗体的毒性观察，有利于进一步对该类双特异性抗体T细胞激活和剂量使用机制的研究，以便支持后续治疗安全性和有效性的提升。尽管存在挑战，该类双特异性抗体近年来已有长足发展。两种T细胞重定向双特异性抗体已上市, blinatumomab (Blincyto®) 和 catumaxomab
(Removab), 2017年6月，catumaxomab退出市场。另外，目前拥有超过25种T细胞重定向双特异性抗体进入临床Ⅰ期试验，涉及的适应症包括血液肿瘤和实体瘤。

Blinatumomab 是靶向CD19-CD3的BiTE双特异性抗体，批准用于B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL）,目前正在进行其它血液肿瘤的临床Ⅰ和Ⅱ期研究，例如B细胞淋巴瘤[ClinicalTrials.gov identifier: NCT01741792] ，非霍奇金淋巴瘤[ClinicalTrials.govidentifier: NCT02811679] ，多发性骨髓瘤[ClinicalTrials.gov identifier: NCT03173430] 。该分子是串联的SCFV形式，缺乏Fc结构域，血清半衰期仅2h。短暂的血清半衰期对于该药物的毒副作用来说有利，因为体内很容易清除。然而，短暂的半衰期给用药剂量和给药方式带来了不便。治疗Blincyto的一个周期由4周连续静脉滴注接着是2周无治疗间隔期。在最近一期单药免疫治疗复发或难治性ALL的III期试验中，与化疗相比，blinatumomab显示出显著的生存获益，且血液缓解率明显高于常规化疗，生存期明显长于常规化疗。

Catumaxumab是一种EpCAM-CD3双特异性抗体，用于治疗恶性腹水。该双特异性抗体形式与Blinatumomab完全不同。该双特异性抗体是完整的全长非对称IgG形式，分别拥有针对两个靶点各自的一条轻链和重链。该双特异性抗体的两条重链和轻链分别来自于大鼠和小鼠，除了CD3介导的T细胞激活以外，该抗体还拥有FcγR介导的生物学功能，以及大鼠/小鼠源所带来的免疫原性。

NK细胞重定向。利用毒性T细胞重定向杀伤肿瘤细胞的替代是重定向毒性NK细胞到恶性肿瘤细胞。一些靶向激活毒性效应NK细胞的受体已经报道过，包括CD16 (FcγRIII), NKp30, NKp46, NKG2D, 和DNAM-1。迄今为止很少有重定向NK细胞的双特异性抗体报道。这其中的一个例子是AFM13 ，一个靶向CD30-CD16A的双特异性抗体以四价形式构造。CD16A,或者称作为FcγRIIIA ，是表达于NK细胞或巨噬细胞表面的FcγR,通过结合与抗原相互作用的抗体的Fc结构域，CD16A介导抗原表达细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。AFM13中，重定向的NK细胞对于表达CD30的淋巴瘤细胞执行NK细胞具有的细胞毒性功能。与其他CD16结合抗体性比，AFM13具有的与CD16结合后缓慢的解离速率，延长了药物的作用时间，提高了肿瘤杀伤的效率。在Ⅰ期临床试验中，AFM13表现出明显的临床疗效，激活了NK细胞，可溶性CD30降低。另外，该双特异性抗体耐受性好，数据显示重定向NK细胞治疗在耐受性方面优于T细胞重定向治疗。AFM13 进入临床Ⅱ期研究，其它两种针对CD16A的双特异性抗体AFM24,AFM26分别靶向EGFR或BCMA正在进行临床前研究。

除了重定向双特异性抗体，一些公司还在探索研究三，四特异性策略，来提高NK细胞的激活和选择性杀伤作用。一个概念化设计TriFlex 形式，该三特异性抗体可以靶向肿瘤抗原BCMA和CD200,借助靶向CD16重定向NK细胞，起到选择性杀伤肿瘤细胞的作用。其它的一些概念化设计例子包括TriKE 和 TetraKE, 在借助CD16重定向CD16的同时，借助IL-15进一步提升NK细胞的杀伤活性。

图1.T细胞重定向作用

肿瘤靶向免疫调节剂

肿瘤靶向免疫调节剂属于免疫治疗双特异性抗体范畴，尽管大多数双特异性抗体还处在临床前研究和发现阶段，缺少临床数据，然而，临床前研究发现该类双特异性抗体潜力巨大。

这一概念建立在刺激肿瘤浸润的、预先激活的免疫细胞，如肿瘤特异性效应T细胞(图2)，以及促进T细胞细胞毒性、生存和长期免疫记忆的能力上。激活许多不同的肿瘤特异性T细胞克隆的能力可能使识别具有肿瘤抗原异质性的肿瘤细胞成为可能。在这个意义上，肿瘤靶向免疫治疗不同于T或NK细胞重定向治疗，其活性依赖于双特异性抗体靶向的肿瘤抗原的表达。简而言之，T或NK细胞重定向疗法将大量非特异性T细胞导向表达特定抗原的肿瘤细胞，而肿瘤靶向免疫调节剂则更有选择性地激活较少的肿瘤特异性T细胞。前者导至大规模急性免疫攻击，诱发免疫记忆的可能性较低，而后者诱发慢发性免疫攻击，与免疫记忆密切相关，因此具有持续抗肿瘤作用的潜力。ABBV-428是临床研究中为数不多的肿瘤靶向免疫疗法之一，一种靶向肿瘤CD40 的双特异性抗体。CD40是一种强效的抗原提呈和髓细胞刺激物，已被证明能在大量的模型系统中促进肿瘤免疫。然而，由于CD40具有强大的免疫刺激作用，在某些情况下，全身毒性可能成为临床应用的挑战。刺激CD40以及肿瘤坏死因子受体家族的其他成员，依赖于受体的寡聚化。因此，绝大多数CD40激动剂抗体需要交联作用——例如抗体Fc结构域与免疫细胞表面FcγR的结合。通过产生具有沉默Fc结构域和肿瘤结合实体的双特异性分子，通过肿瘤抗原结合诱导交联和CD40激活，ABBV-428 已经证实只有在肿瘤抗原存在时，有效激活CD40。有趣的是，使用CD40单克隆抗体的肝脏毒性系,统性炎症反应，在使用CD40的激动性双特异性抗体时，消失了。另一种有趣的肿瘤靶向激活靶点为4-1BB,该抗原在效应T细胞上表达量上调，激活它将提升T细胞的毒性功能，并诱导免疫记忆。而且，4-1BB在浸润性肿瘤T细胞中也有上调，并被认为是肿瘤特异性T淋巴细胞的标志物。除了在T细胞上的功能，已经证实它也可以促进NK细胞的毒性功能，以及激活肿瘤血管的作用。由于4-1BB是一种有效的共刺激受体，系统激活可能导至严重的毒性。事实上，4-1BB单特异性抗体urelumab最初的临床开发由于致命的肝毒性而终止，后来又以低得多的剂量重新开始。相反，激动剂4-1BB抗体utomilumab即使在高剂量时也能很好地耐受，这可能是由于该抗体需要交联才能发挥活性。Utomilumab Fc活性(Fcγ2)较低,降低交联和可能的生物活性。因此，为了获得4-1BB激动剂的最佳安全性和有效性，肿瘤靶向激活是一个很有前途的方法。

图2.靶向肿瘤免疫调节剂

许多公司正在开发双特异性肿瘤靶向4-1BB抗体，该双特异性抗体由肿瘤抗原结合部分和4-1BB激动剂组成。这些双特异性抗体的一个重要的共同特征是，在没有肿瘤抗原结合的情况下，缺乏显著的4-1BB活化，从而保证了肿瘤局部的免疫活化。例如双特异性抗体PRS343,该双特异性抗体是在HER2抗体基础上在重链C端融合上4-1BB激动剂。该双特异性抗体拥有功能沉默的Fcγ4结构域，避免FcγR介导的交联和激活4-1BB。这一项目目前处在临床Ⅰ期研究。另一肿瘤靶向4-1BB激动剂是一种融合蛋白，由4-1BB配体和靶向成纤维细胞活化蛋白的Fab融合而成。重要的是由传统4-1BB单克隆抗体Fc与FcγR相互作用引发的肝脏毒性在该融合蛋白中未观察到。临床研究很快启动。第三个例子是ALG.APV-527，该双特异性抗体是ADAPTIR 平台研发的四价双特异性抗体，由4-1BB激动性抗体和靶向肿瘤抗原5T4抗体组成。因此，与上述提到的4-1BB激动剂不同的是，该双特异性抗体是基于全长IgG构建的。除此之外，肿瘤靶向性4-1BB激动剂还有基于DART®和DARPin 形式的双特异性分子。

肿瘤靶向免疫调节剂的一个方面是选择的双特异性形式对受体信号的潜在影响。如上所述，TNFRSF的成员需要寡聚才能触发信号。这可以通过二价或三价分子与受体相互作用的形式来实现。事实上，这一方法用在大多数双特异性抗体中。此外，与T细胞定向治疗相比，肿瘤靶向免疫调节剂似乎需要更高的肿瘤抗原密度，使这些治疗方法更适合于高表达肿瘤抗原的肿瘤。事实上，被选择用于4-1BB激动剂双特异性抗体的肿瘤靶向抗原包括HER2、FAP和5T4，这些抗原在肿瘤细胞和基质细胞中均有高表达。

双免疫调节剂

双免疫调节剂是结合两种免疫调节靶点的双特异性抗体（图3）。绝大多数该类双特异性抗体结合两种T细胞免疫检查点靶标，例如PD-1,PD-L1,LAG3和TIM3,这其中最多的组合是PD-1或PD-L1抗体结合TIM3或LAG3。这类双特异性抗体的一般原理是基于这样一个事实，即每个靶点都抑制细胞毒性效应，而阻断作用已被证明可以促进肿瘤免疫。此外，在临床和动物模型中，联合治疗也获得了叠加或协同效应。如前所述，如果双特异性化抗体的疗效优于单特异性抗体的联合治疗，那么双特异性免疫调节剂的真正好处就会实现。这种情况是否属实还有待证明。然而，可以推测双免疫调节剂的某些特性可能确实会产生单特异性抗体组合无法达到的协同效应。例如，针对同种细胞上的两个不同免疫检查点分子，尤其是多价分子，将延长对免疫抑制的阻断作用或者更加有效地清除抑制细胞。此外，双特异性抗体结合在不同细胞表达的靶标上，形成的细胞簇可能促进被该双特异性分子激活的细胞产生的细胞因子刺激旁分泌激活。最后，双免疫调节剂诱导的簇可以促进免疫突触的稳定，从而诱导更强的信号转导。

图3.双免疫调节剂

与上述肿瘤靶向免疫调节剂不同，双免疫调节剂均具有免疫调节功能。然而，一些免疫调节受体和配体在肿瘤环境中上调。因此，两个这样的靶点的双重结合可能导至该双特异性抗体在肿瘤中富集，从而导至一定程度的肿瘤局部药理作用。

M8724是一个双特异性免疫治疗分子，可以同时阻断两个免疫抑制分子PD-L1和TGFβ。这两个靶点都被肿瘤用来逃避免疫介导的破坏，通过抑制肿瘤免疫T细胞和NK细胞的细胞毒性效应来抑制肿瘤面议，诱导免疫抑制细胞如调节性T细胞或M2巨噬细胞的转化。从这一点上来讲，该双特异性抗体有别于大多数主要针对T细胞表达抗原的免疫检查点双特异性抗体分子。该双特异性抗体的两项临床研究正在进行[ClinicalTrials.gov identifiers: NCT02699515, NCT02517398]。

MGD013是一种双免疫调节剂，靶向PD-1和LAG3。两个靶分子都表达与耗竭的T细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞，在小鼠肿瘤模型上显示，同时抑制这两个靶点将产生协同作用。MGD013 基于DART® 形式，已经证明可以有效抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时抑制LAG3和MHCⅡ的结合，共同激活了T细胞。该双特异性抗体正在进行临床Ⅰ期研究[ClinicalTrials.gov identifier: NCT03219268]。类似的临床前双免疫检查点抑制剂包括FS118靶向PD-1和LAG3;MCLA-134靶向LAG3和TIM3，XmAb20717,靶向CTLA-4和PD-1。

ATOR-1015是靶向CTLA-4和0X40的双免疫调节剂。该双特异性分子由CTLA-4抑制蛋白融合OX40激动性抗体，以人IgG1抗体亚型呈现。CTLA-4抑制蛋白是优化的CD86,CTLA-4的天然配体，与CTLA-4以高亲和力结合，与共刺激分子CD28结合力相对较弱。ATOR-1015会破坏表达高水平CTLA-4和OX40的T细胞，如肿瘤环境中的调节性T细胞。当两个靶点同时作用时，免疫活性会增强数倍，从而将免疫激活导向肿瘤区域，降低全身毒性。ATOR-1015处于临床前研发阶段后期。

自2011年ipilimumab获得批准以及随后PD-1和PD-L1抑制剂获得批准以来，癌症免疫治疗已成为一种非常有效的治疗选择，并成为目前癌症治疗的基石之一。在这些开创性免疫疗法成功的基础上，双特异性免疫疗法正在成为第二波免疫治疗化合物。为了使这些化合物获得成功，必须解决目前免疫疗法的局限性，并在疗效或安全性方面展现相应的优势。

在过去的几年中，双特异性免疫治疗抗体的数量有了显著的增长。大多数双特异性抗体处于临床早期或临床前阶段，临床疗效和安全性有待证实。T细胞重定向治疗是最大的一类，有超过25种该类双特异性抗体处于临床开发阶段。blinatumomab和catumaxomab已经进入市场，而其他双特异性抗体的的研发仍然处于临床Ⅰ期。相关的NK细胞重定向抗体耐受性较好，但仍处于临床发展的早期阶段，临床疗效难以预测。

肿瘤靶向免疫治疗是一类具有巨大潜力的双特异性分子，可解决其他免疫治疗的安全性和有效性问题。特别是，由于这些分子通常在没有肿瘤抗原的情况下缺乏活性，其安全性可能优于大多数其他免疫治疗分子。这可能是优于大多数其他免疫疗法联合治疗的一个显著优势，可降低严重不良事件的风险。此外，由于免疫激活是局部的肿瘤环境，更有效的化合物可以引起较少的安全问题。这也为改善临床疗效开辟了可能性。

最后，双免疫调节剂是一类有趣的化合物，通过同时调节两个免疫调节靶点的活性来产生协同效应。这一类分子的一个潜在的缺点是与强免疫相关的毒性风险。该领域以检查点抑制剂为主，结合抑制PD-1或与其他免疫抑制目标,如TGF-βPD-L1, LAG-3 TIM-3。基于PD-1/PD-L1抑制剂的临床成功和生物技术/制药行业对检查点抑制的普遍兴趣，这类化合物的开发数量有望增长。相比之下，很少有人致力于开发双重免疫刺激剂，例如针对TNFR和免疫球蛋白超家族的共刺激分子。然而，随着临床对CD40、4-1BB、OX40、CD27和ICOS等激动性抗体的开发，人们对开发这种双重共刺激器的兴趣有望增长。

综上所述，双特异性免疫治疗领域发展迅速。在未来几年，临床数据将会l陆续公布，这将提高我们对双特异性分子潜力的深入理解。