起步阶段的“伴随诊断”，值得提前布局吗？

“伴随诊断”和“靶向治疗”是肿瘤个体化精准治疗最重要的两大工具。与化疗相比，二者的结合更有助于提高患者群体的生存率，改善治疗预后，降低医疗开支。

大熊（微信公众号：白大熊）之所以关注伴随诊断，是因为与我们重仓的一个标的有一些相关，是时候重新对行业进展做个更新和梳理了。不求面面俱到，但求把握主要脉络。

伴随诊断是精准医学的入口，临床意义是不容怀疑的

肿瘤本身具有异质性和进化性等特征，同一种药物对不同患者的疗效可能完全不同。靶向药物通常只作用于携带特定基因突变的肿瘤细胞，而对不携带基因突变的肿瘤患者疗效不佳，甚至不如化疗。

因此必须对患者进行分型，从而制定个性化的治疗方案。这个通过生物标志物检测对患者进行分型，进而指导靶向用药的过程就是伴随诊断（Companion Diagnostics, CDs）。近些年由于靶向药、免疫治疗的广泛应用，带动了这个细分领域的蓬勃发展。

你可能并不非常熟悉伴随诊断这个概念，然而实际上出现的时间不短了。最早的伴随诊断起始于1998年，与FDA批准的抗乳腺癌药物赫赛汀有关。赫赛汀（Herceptin）是一种靶向HER-2的人源化单克隆抗体，它在约20%浸润性乳癌中HER-2扩增。赫赛汀上市的同时，一种名为HER-2过表达的“伴随诊断”检验被FDA批准。它的检测结果可以告诉医生哪些患者属于那20%，哪些不是，只有HER-2异常扩增的那部分患者接受赫赛汀治疗才会取得好的疗效。

所以你看出来了，伴随诊断是精准医疗的一个入口，对于预测患者针对特定药物的治疗反应至关重要。目前获批的产品中，用于非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌的产品占比最大。从更大的范围看，伴随诊断市场可细分为肿瘤、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒感染。其中肿瘤仍然是伴随诊断应用最成熟的领域，尤其是相关生物标记物研究最热的领域。

伴随诊断还处在起步阶段，目前国内市场空间约30亿，但增速可观

有人把2018年作为中国伴随诊断的元年，合理与否暂且不论，但至少可以说中国的伴随诊断市场还处于初期阶段。

Markets and Markets数据显示，2017年全球伴随诊断市场规模为26.1亿美元，预计2018-2022年将达到31.3亿、37.6亿、45.1亿、54.2亿、65.1亿美元，2016年到2022年的年复合增长率将达到22.78%，显着高于全球IVD整体行业6%的增长速度。作为体外诊断市场发展最快的细分领域之一，伴随诊断在体外诊断市场的份额逐渐增大，伴随诊断占体外诊断市场占比由2010年的2.9%增长至2021年的14%。

2017年国内伴随诊断市场规模约15亿元，预计2020年将达到35.7亿元（5.3亿美元）。2012年到2020年年复合增长率为28%，这个增速不仅高于全球水平，也显着高于国内IVD行业约15%的增速。

当前伴随诊断市场处于起步阶段，增长迅速，预计未来随着新肿瘤突变发现、靶向药研发加速及新生物标志物的发现，市场将持续扩容。往后这类产品会随着靶向药适应症的扩大而进行补充申请或再申请，无论从检测项目、技术平台，还是应用范围，伴随诊断会越来越壮大，推动精准医疗的发展，让更多患者受益。

技术平台多样，新老并存，不会相互替代

从技术角度分析，伴随诊断可采用分子诊断、免疫组学、核磁共振等技术。在FDA批准的伴随诊断产品中，PCR（聚合酶链式反应）、FISH（荧光原位杂交）、IHC（免疫组化染色）、NGS（高通量测序）等形成主要核心技术。

传统FISH和IHC的检测样本类型通常为经过甲醛固定、石蜡包埋的组织标本（formalin-fixedparaffin-embedded, FFPE样品）。PCR和NGS则从组织活检延伸到液体活检，即既可以检测FFPE样品，又可检测血液样品。不过目前国内已经获批的NGS产品都还是FFPE样品，未来延伸到液体活检理论上是没有问题的。

参考美国2017年的数据，按照技术类型划分，PCR是伴随诊断的主流方法，占据约30%的市场份额。免疫组化（IHC）占据约17%，原位杂交（ISH）约16%，基因测序约12%。

从时效性、临床适用性和性价比来看，PCR是当前最适合的初筛平台。由于PCR操作简单、准确率高、成本低、出报告时间短等诸多优势，成为了临床应用最成熟的一类，占据分子诊断的主要市场。相比ddPCR的仪器限制和NGS需要送样、且解读时间需要一周以上的不足，PCR的高普及率和即时性难以被替代。但是缺点是通量小、自动化程度较低。

NGS是复合增速最高的技术平台，通量高、读长长、精确率高。以上所说的PCR、FISH，以及基因芯片，都只能用于检测已知突变，而NGS是基因组测序，可以检测全部位点，是检测多基因及罕见突变的理想方法。直到2016年，第一个基于NGS的产品才获得批准，但是其更广的检测项覆盖面，使其将会成为伴随诊断未来的发展趋势。

从中、长期来看，PCR和NGS技术会并存。因为NGS的检测成本高，高通量检测对临床的指导意义有待进一步挖掘，目前还比较有限，短时间内很难替代PCR的应用。以PCR平台为首的院内伴随诊断市场，一大多小的格局已形成，艾德生物占据细分市场龙头地位。目前伴随诊断伴随主要在医院病理科开展，伴随诊断试剂通过招标进院，艾德生物以其先发优势占据将近70%的市场份额。

NGS在伴随诊断的发展前景很大，但眼下进院不易，注册证短期看有些鸡肋

NGS技术将解决突变丰度定量、罕见突变覆盖的问题，并基于肿瘤基因组特征定义新型肿瘤标志物。所以基于药企研发需求和药物发展趋势，NGS在免疫疗法上更占优势。

如在TMB检测方面，是其他平台难以企及的。TMB全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumormutational burden，作为新型肿瘤标志物，是除了PD-L1表达之外，PD-1单抗第二个公认的高潜力标志物。说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质。这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

然而短期NGS在伴随诊断上的应用面临一些尴尬。行业普遍情况是以LDT（Laboratory Developed Tests）形式，把样品送到院外的第三方检测，并向患者直接收费。之所以如此，主要原因是大多数医院没有大规模开展NGS的条件，缺人才、缺设备。

所以短期来看NGS的注册证显得有些鸡肋，除了规避监管方面的合规问题，并不能帮助大规模进院销售。包括世和基因、燃石医学已经获批的企业在内，主要的盈利依然靠LDT模式。

当然，另一个层面则涉及到临床选择问题。NGS平台往往能提供终端医生更多的科研合作机会，若进院以后定价较高，则在院方和医生双重推力下可能获得快速发展。如果NGS的成本进一步下降至价格不敏感的位置，很有可能成为主流的检测方式。