新技术突破传统微生物检测瓶颈，NGS引领变革

感染性疾病是全球死亡率与发病率最高的疾病之一。尽管在过去几十年里，针对病原体的治疗与疫苗接种大大降低了感染性疾病的影响，但随着病原体耐药性的逐渐增强，我国感染性疾病的发病率和死亡率仍旧趋高。2017年我国感染性疾病发病率和致死率分别为509.54（1/10万）和1.43（1/10万），增速分别为0.58%和7.52%。

相对于全球而言，我国的感染性疾病诊疗水平偏低。以结核病为例，据WHO 2017年全球结核病报告统计，我国HIV/TB双重感染患病率和死亡率分别为3.6（1/10万）和0.76（1/10万），而全球最低水平分别是2.4（1/10万）和0.49（1/10万），与医疗水平先进的国家仍存在较大差距。

快速明确病原诊断是有效及时控制感染的基础。对于诊疗感染性疾病主要有两个环节：一是及时正确的明确或估计致病菌，二是选择抗菌谱与抗菌作用、药理特性和不良反应等方面最适合病员的抗菌药品。尽早明确病原能够进一步针对用药，及时控制感染性疾病。特别是针对中度以上的严重细菌感染，快速病原体诊断显得尤为重要。

微生物检测是指从病人的痰、尿、血液、穿刺液（胸腹水、关节液、心包液）、脑脊液、化脓及创伤口等处获取原液，扩大培养，鉴定菌种，最终确定抗生素的种类和浓度（药敏试验）的一整套流程。我国医疗机构常规临床微生物检测项目有7类，152项，主要包括八大类：真菌、放线菌、螺旋体、细菌、立克次氏体、衣原体、病毒和支原体。微生物检测的目的是判断病人的致病机理，并帮助医生正确诊断、规范用药。

微生物检测在临床检测方面具有显著意义，不仅能够为感染性疾病的诊断提供依据，也为细菌的耐药性监测、医院院内感染的监控预防提供依据等。

我国微生物检测技术不断发展。传统的微生物检测始于1884年，如革兰、Koch等发明的染色方法，此时的检测方法较为繁琐，效率较低。到1960年开始，自动化微生物检测技术开始盛行，人们开始进行细菌鉴定、细菌药敏试验等，检测的准确性和可靠性均有大幅度提高。到了19世纪80年代开始，质谱、基因测序等技术的兴起大大的提高了微生物检测的效率，成为了我国微生物检测新的发展方向。

在微生物技术的发展同时，相应的技术平台也在不断进步。根据不同的检验原理，微生物检测技术平台可分为传统微生物检测、质谱、PCR和NGS四种。四种技术平台均有其相应特点，呈现多样化。

随着检测技术的不断成熟，微生物检测的覆盖范围也更加广泛。微生物检测不仅用于临床感染性疾病诊断，在药物研发、化妆品工业、农业食品检测及环保也发挥着重要的作用。

传统的微生物检测技术主要是采用生化检测，通过用化学反应来测定微生物的代谢产物，从而来辨别微生物的种类。具体来说，首先通过判断革兰式阴性还是阳性，再根据形态、酶反应、显色等不同方法，将具体微生物种类鉴定出来，常用来鉴别一些在形态和其它方面不易区别的微生物。整个过程相对复杂，对操作人员要求较高。

免疫检测也是传统微生物检测方式的一种。免疫检测主要是通过抗原和抗体相结合的特异性反应进行测定的诊断方法。抗原检测是明确发病源的检测，而抗体检测则作为预防监测、健康评估的方法，两者相辅相成。免疫检测侧重对样本微量物质的检测，不需要进行分离培养，精度要求高，线性范围较窄。

由于传统微生物检测的起源时间较早，且本身微生物培养及其生化免疫鉴定的技术壁垒较低，相对于其他检测技术平台而言，传统微生物检测技术更加成熟，处于发展稳定期。

聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)是指在DNA聚合酶催化下，以母链DNA为模板，以特定引物为延伸起点，通过变性、退火、延伸三步骤，在体外复制出与模板互补的子链DNA的过程。它具有特异性强、灵敏度高、重复性好等突出优点，能在短时间内将目的基因片段扩增至十万乃至百万倍。PCR技术在近20年里发展迅速，从基因扩增到基因的克隆和改造以及遗传分析，可靠性逐步提高。

近年来，以常规PCR技术为基础衍生出一系列新的PCR检测技术，这些PCR技术已经被广泛地应用于病原体的检测，包括逆转录聚合酶链式反应、半巢式和巢式聚合酶链式反应、多重聚合酶链式反应等。这些PCR及其衍生技术有各自特点，能有效应用于不同环境的病原体检测。

质谱技术鉴定微生物是利用已知的菌种建立数据库，通过对待测样本进行检测，获得其蛋白质图谱，再将所得的质谱图与数据库中的微生物参考图谱进行比对，从而得到鉴定结果。其检测流程一般分为三个部分：1）临床样本的预处理；2）样本上机检测；3）对比蛋白质指纹图谱数据库得出鉴定结果。

由于生物质谱技术具有特异性好、灵敏度高、选择性广、检测速度快等优势，质谱技术在微生物领域的应用范围越来越广，已用于多类型样本中细菌和真菌的直接鉴定，并在药敏检测、微生物耐药性分析和毒力研究等方面也已显现成效。

NGS又称为高通量测序，是指通过将基因组DNA随机切割成小片段DNA，再通过构建文库、PCR扩增等技术流程获得测序模板进行测序及数据分析。NGS测序技术能够一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，从测序到信息分析只需12小时左右，并且成功率在80%以上，NGS测序技术是对传统测序一次革命性的改变。

NGS在微生物检测领域的应用主要分为三个方面：1）传染病检测。通过对菌株进行分型，获得分子血清型、耐药基因谱等信息，分析其菌株进化历史、感染源及感染路径，有助于疾病预防、诊疗和疫苗研发等。2）人类微生物组相关分析。通过认识微生物群落自身及其与宿主之间的进化关系，研究不同状态对微生物群落结构和功能的影响，分析人类正常菌群和疾病状态下的结构和功能特征。3）科学研究。例如进行未知病原鉴定、混合感染病原诊断、病原微生物耐药性等相关研究。

NGS在微生物领域额应用，目前全球还没有相关领域的注册试剂获批。国外是通过LDT的方式开展。国内目前处在方法学的标准品验证阶段，由中检院负责，华大基因、博奥生物、达瑞生物和赛哲生物四家公司是第一批参与标准品验证的公司。其中华大基因用自己的BGISEQ测序平台，博奥生物、达瑞生物两家用Thermo Fisher的NGS平台，赛哲生物用的是Illumina平台。

基于NGS技术的微生物检测数据分析方法具有无需预先培养样本、灵敏度高、能够检测未知的微生物的特点，尤其是在鉴定未知病原体领域，通过NGS技术可对部分新发传染病疫情的病原体进行鉴定分析，能够有效控制病情的传播。NGS技术在传染病的预防和控制中都发挥着重要作用，有望为微生物检测带来新的行业变革。

《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》提到，“高通量测序等分子生物学技术显著提高了病原检测的敏感度，缩短了检测时间，对罕见病原菌感染的诊断具有优势，可审慎地用于现有成熟检测技术不能确定的病原体，或经恰当与规范抗感染治疗无效的患者。”，宏基因组因其高灵敏度、快速和准确诊断病原微生物的优势被指南正式收录。

NGS微生物检测前景被学术界众多专家所看好。2019年2月，《中华急诊医学杂志》发表《宏基因组分析和诊断技术在急危重症应用的专家共识》，文章中明确提出mNGS技术有望打破传统微生物检测瓶颈。

四种检测技术平台均具有其相应的优势，传统微生物检测市场发展较为成熟，技术壁垒较低，但是由于耗时较长，精度较低等因素其发展受到相应制约。质谱和PCR检测平台均处于发展期，未来会有较为明显的放量，由于这两种技术平台依旧需要分离培养，并且对未知病原体检测的能力较低，因此相对于NGS技术而言，仍具有相应劣势。目前来说，虽然NGS技术起步晚、价格贵、普及度低，但是凭借着高通量、高精度快速等显著优势，其未来发展前景最为广阔。

全球市场来看，2017年全球微生物诊断行业市场规模为161.6亿美元，增速为4.75%，基本保持较为稳定的增长速度。

而中国2017年的市场规模仅为14亿美元左右，增速为4.59%。目前，由于多年以来整个行业滞后的发展状态，增速明显低于国外。随着国家政策层面的重视，增速将会有较快的增长。

从细分领域来看，全球微生物诊断细分市场传统微生物诊断的培养、鉴定、药敏和相关仪器的占比明显高于国内。主要原因由于国内的微生物检测仍处于发展早期，大部分诊断都集中在低值且刚需的领域，如结核杆菌、肝炎、HPV等。随着微生物检测技术的进一步发展，传统检测领域有望迎来新一轮扩张。

生物梅里埃是全球微生物检测行业的龙头，在微生物检测全自动设备、检测试剂、检测服务等领域均占据绝对垄断地位。

国内的行业竞争格局较为分散，长沙天地人、毅新博创、安图生物（603658.SH）、华大基因（300676.SZ）、赛哲生物（836895.OC）等企业各自布局传统生化、PCR、NGS等技术，在微生物检测领域具有一定优势。

病原体呈现多样化和复杂化的发展趋势是感染性疾病发病率和死亡率上升的主要原因之一。一方面，新发感染性疾病不断出现，如：重症急性呼吸综合征、新型冠状病毒感染、新变异型克雅病、H7N9禽流感等。另一方面，HIV、多重或广谱耐药的结核分枝杆菌、沙眼支原体等经典感染性疾病病原体又死灰复燃或出现新的致病特征，各种新发和再发的感染性疾病使得病原体呈现多样化和复杂化。因此，临床上对感染性疾病诊断的准确性和时效性也亟待提高。

根据中国科协“抗生素类药滥用的公共安全问题研究调查”显示，我国各级医院住院患者抗生素应用率在70%以上，其中外科患者应用率达97%～100%，门诊患者应用率也高达30%。而WHO推荐的抗菌药物应用率为30%，欧美发达国家约为10.4%，发展中国家为41.7%。抗生素的滥用导至病原体的耐药性增强，为感染性疾病的治疗带来困难，因此准确检测是减少抗生素使用的必要手段。

自2011年以来，国家出台众多政策限制对抗生素的使用，微生物检测的重要性凸显。从2016年的抗生素管控到感染科医师的处方、相关微生物检验科室诊断的逐步规范，再到2018年明确微检优先普及妇婴领域，系列政策都体现出中国市场对抗生素管控领域和微生物检验领域的逐步重视。未来随着管控范围的逐步扩大（限制级、非限制级等），普及领域的拓展，新的需求和市场都将显现，政策将进一步助力微检行业的发展。

我国微生物检测行业起步较晚但具有较大的市场潜力。结合行业早期发展历史、现有瓶颈以及竞争状况，我们认为企业若想要脱颖而出，技术是基础、产品是核心。企业要紧紧抓住“技术和产品”才能够更快速的抢占市场，迅速获得竞争优势，具有更好的发展前景。具体到微生物检测领域而言，我们认为质谱与NGS技术凭借技术的检测精密度、操作简单以及高通量等优势，有望对传统技术形成颠覆性影响。依据技术和产品两个方面进行分析判断，我们重点推荐微生物质谱检测龙头安图生物（603658.SH）和NGS微生物检测先行者博奥生物两个优质标的。

安图生物成立于1999年，2016年9月于上交所上市。自成立以来公司专注于体外诊断试剂及仪器的研发、生产、销售。截至2018年中，安图已拥有微生物检测产品89项注册证书，并取得了42项产品的欧盟CE认证，是国内在微生物检测领域产品品种较多、成长较快的企业之一。

公司的微生物检测产品涵盖泌尿生殖道疾病、呼吸系统疾病以及细菌分离培养、鉴定和药敏分析等多个检测方向，拥有自动化血培养系统、微生物质谱仪等仪器产品。公司是国内在微生物检测领域品种丰富、成长较快的企业之一，其中培养基平板系列产品在我国市场份额较高，自动化血培养系统及配套培养瓶的上市进一步奠定了在国内细菌培养领域的市场地位。

公司坚持对微生物质谱技术的研发创制。2018年4月份公司的微生物质谱仪Autof ms1000拿到产品批文，具有快速、准确、高通量等特点，拥有超过2000菌种数据的中国本土化微生物数据库，产品上市推广有望带动公司业绩的快速增长。

博奥生物集团有限公司（简称博奥生物）于2000年9月30日，以清华大学为依托、联合华中科技大学、中国医学科学院、军事医学科学院注册成立，是生命科学研究和健康产业的国有创新型高科技企业。公司以生物芯片为核心技术平台，拥有研发、生产、销售以及全国第三方独立医学检验所服务为一体的大医学完整产业链，2017年6月公司自主研发的BioelectronSeq 4000基因测序仪获CFDA批准。

2018年12月，公司自主研发的国内首创恒温扩增微流控芯片核酸分析仪（包括呼吸道病原菌核酸检测试剂盒（恒温扩增芯片法））成功入选我国87个创新医疗器械产品。该恒温扩增微流控芯片核酸分析系统检测速度快、灵敏度高、结果准确且可以多指标并行检测，彻底改变了呼吸道感染诊治领域长期存在的经验用药的局面，引领国内呼吸道病原菌检测正式进入“精准时代”。

（1）新技术研发风险 ：质谱、NGS等技术壁垒较高，具有研发风险

（2）临床进度不达预期：临床风险较高。

数据支持：夏翠。