关于人类Brca1/2基因突变检测试剂注册审评概述

Brca1基因和Brca2基因都是常染色体显性遗传的肿瘤抑制基因，参与DNA的损伤修复和转录调控。研究表明，Brca1/2基因突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性显著高于正常细胞，通过抑制PARP-1的活性可使Brca1/2基因突变的肿瘤细胞发生合成致死。修饰酶PARP-1（Ⅰ型多聚ADP-核糖聚合酶，poly(ADP-ribose) polymerase 1）在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用，Brca1基因和Brca2基因发生突变的肿瘤细胞往往依赖PARP-1完成对DNA损伤的修复，因此PARP抑制剂通过抑制PARP-1的功能可靶向杀伤Brca1/2基因突变的肿瘤细胞。临床研究表明，Brca1基因或Brca2基因突变的卵巢癌和乳腺癌患者可以从PARP抑制剂奥拉帕尼和Rubraca等治疗中获益。

目前美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等已批准PARP抑制剂用于治疗Brca1基因或Brca2基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼治疗乳腺癌的临床Ⅲ期研究于2017年宣布成功结束，达到临床设计的首要终点目标，结果显示可显著延长患者无进展生存期，2018年12月美国FDA批准奥拉帕尼用于携带Brca突变阳性的晚期卵巢癌患者一线含铂化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。该药已于2018年8月在中国批准上市。

二、Brca1基因和Brca2基因检测试剂及审评难点

美国FDA陆续批准了Brca1/2突变基因检测产品上市。该类产品其共同特点是由美国FDA指定该类产品在单一检测地点进行检测。而目前国内部分专家并不完全认同该模式，认为国内临床机构的检测和判读能力不低于企业的检测和判读能力，且中美医疗环境及该类产品实际临床检测应用发展存在差异。部分临床机构配备相关人员，具有较强的检测和解读能力，但因Brca检测业务在中国开展较晚，只少数医院能够满足上述条件。部分临床机构目前不具备相关检测能力和/或解读能力，质量难以评价和控制。

开展基于NGS测序原理的Brca检测需要配备NGS实验室及相关试验人员及生物信息解读人员等，目前欧洲分子基因诊断质量联盟(European Molecular Genetics Quality Network,EMQN)和国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC)会对Brca每年进行室间质评，国内部分检验机构也进行过Brca项目的室间质评。但目前对于NGS实验室还没有有效的体系规范和考核，对解读人员资质的认可也缺乏有效手段。

国内目前没有公认的人类遗传病数据库，数据对比主要依靠国外数据。如何让申请人的软件接入的数据库充分且合理，以及如果国内出现数据库，什么样的数据库是可接受的等问题，都是需要进一步探索的问题。

三、小结

通过前期调研和讨论，我部门认为该类产品的检测应用机构能力非常重要、检测结果解读较为复杂，以及目前中国人群遗传信息数据缺乏等问题，需要在其申请上市时对应用检测地点、产品质量、结果解读、产品监管等方面加强考虑。  

考虑到该类产品有重要的临床意义，为了保障检测质量和结果解读的能力。在技术审评过程中，我们将考虑结合产品将其应用范围限制在一定检测范围内。如申请人相关的检测中心及一定范围内的临床机构。

Brca检测应用中，Brca遗传信息数据库是结果判断的重要依据。理想的遗传性疾病数据库应该做到公开、可溯源、不可篡改数据、符合伦理要求、有专人或团队负责数据的更新和维护等。鼓励国内大的遗传数据库按照上述原则进行建设，并逐步建立国内中国人群数据库。

综上，我们将积极探索我国该类产品的审评模式和上市相关问题。

参考文献

1. Oncology SoG: SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. 2014-10.

https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/genetic-testing-for-ovarian-cancer/

2. FDA approves olaparib for first-line maintenance of BRCA-mutated advanced ovarian cancer.2018-12-19.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208558s006lbl.pdf

审评六部 吴传松 供稿