精准治疗vol.4：胃肠道间质瘤

一GIST概念变迁

1980年以前

胃肠道间质瘤=平滑肌肿瘤

1983年

随着免疫组化、电镜及分子生物学的进展， Mazur和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor，GIST） 。

1998年

GIST的分子研究有了重大突破，发现大部分GIST组织表达c-kit基因编码的蛋白KIT（CD117），并且带有c-kit基因的获得性突变，这一突变与GIST的发生和细胞增殖有关，是GIST的特征性表现。在此之后，又发现GIST 多数表达CD34而平滑肌瘤却不表达，GIST的概念故而发生了重大改变。 胃肠间质瘤≠平滑肌肿瘤。

二GIST治疗策略

[attach]10358[/attach]

GIST的确诊依靠病理表现和免疫组织化学，组织学上构成GIST细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。GIST最具特征性的免疫标志物为CD117，是原癌基因C-kit的表达产物,其阳性率可达98%~100%，其次还有CD34等。随着分子辅助诊断的发展，c-kit与PGDFRA基因检测在免疫组化出现阴性时，可为GIST的确诊和后续治疗提供方向。

三GIST靶向治疗与分子检测

关于GIST的分子靶向治疗史，伊马替尼这个小分子酪氨酸酶抑制剂占了大篇幅。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子（PDGF)受体。伊马替尼通过结合c-kit和PDGFR的酪氨酸激酶活性中心，抑制其活性，使下游信号通路被阻断，控制细胞增殖，达到治疗肿瘤的目的。

[attach]10359[/attach]

2018最新版NCCN指南推荐c-kit与PDGFRA突变检测，来辅助GIST的诊断与治疗。以下文献总结对于伊马替尼，c-kit主要敏感突变集中于外显子9/11/13/17，其中11号外显子突变最常见，也是对伊马替尼最为有效的位点。PDGFRA则主要集中于外显子12/18，其中18号外显子存在耐药突变D842V。关于野生型患者，将对伊马替尼产生原发耐药，但也有小型研究证实，在野生型高风险患者中，伊马替尼辅助治疗有所获益。

[attach]10360[/attach]

[attach]10361[/attach]

1c-kit

在治疗方案上，FDA批准伊马替尼治疗CD117阳性的GIST，起始用量推荐为400mg/d，但当检测到c-kit 9号外显子突变时，剂量也将作出调整。

起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，即可加量至600/800mg或者待患者进展以后，才加量至600/800mg。

图示为初治 ，KIT基因外显子9突变的GIST病人接受 600～800 mg/d的高剂量治疗的效果，提示高剂量治疗能获得更好的疗效。

也有研究显示，GIST患者接受手术之后，相比KIT/PDGFRA野生型、PDGFRA突变和KIT点突变或插入突变患者，KIT缺失患者的RFS最低；比起野生型和其他KIT突变患者，密码子557/558/559突变患者的RFS最低。

2PDGFRA

PDGFRA基因的突变2003年首次在c-kit野生型GIST患者检测到，后经不断深入研究，发现其与c-kit突变为相互独立事件，其信号转导途径与c-kit相似，其突变能够限制或者激活野生型c-kit在转染细胞中的表达。

临床研究证实，PDGFRA 12与18号外显子突变的GIST患者对伊马替尼敏感，但是18号外显子存在的D842V突变会导至患者对伊马替尼原发耐药，同时，该外显子区域突变舒尼替尼的疗效也欠佳。

舒尼替尼作为伊马替尼耐药后的二线治疗药物研究，小编也将提供一组数据。

该临床研究比较了KIT Exon 9突变患者、KIT Exon9野生型患者和KIT exon 11突变患者舒尼替尼治疗的中位无进展生存期，发现KIT Exon 9突变患者和KIT Exon9野生型患者的PFS更长。另外对继发KIT Exon 13突变、KIT Exon 14突变、Exon 17突变、KIT Exon 18突变的GIST患者PFS进行分析发现继发KIT Exon 13或14突变的患者PFS更长。

靶向治疗GIST广泛性疾病进展中，根据原发病灶的基因突变类型和耐药病灶继发突变类型，均有助于预测舒尼替尼的治疗疗效。

[1]. Corless C L, Barnett C M, Heinrich M C. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology[J]. Nature reviews Cancer, 2011, 11(12): 865-878.

[2]. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta- Analysis Group(MetaGIST).Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors:a meta- analysis of 1,640 patients[J].J Clin Oncol,2010,28(7):1247-1253.

[3]. Capelli L, Petracci E, Quagliuolo V, et al. Gastric GISTs: Analysis of c-Kit, PDGFRA and BRAF mutations in relation to prognosis and clinical pathological characteristics of patients-A GIRCG study[J]. Ejso, 2016, 42(8): 1206-1214.

[4]. Heinrich M C, Corless C L, Demetri G D, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor[J]. Journal of clinical oncology, 2003, 21(23): 4342-4349.

[4].Corless C L, Schroeder A, Griffith D J, et al. PDGFRA Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors: Frequency, Spectrum and In Vitro Sensitivity to Imatinib[J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(23): 5357-5364.

[5].Heinrich M, Maki R G, Corless C L, et al. Primary and Secondary Kinase Genotypes Correlate With the Biological and Clinical Activity of Sunitinib in Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumor[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(33): 5352-5359.

来源：衡道病理