体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。在临床试验方案的设计中，统计分析方法的选择是最让人头疼的问题，今天与大家一起探讨一下定量检测体外诊断试剂盒临床试验中常用的统计分析方法。 1 定量IVD产品临床研究中曾经常用的统计分析方法：
对系统误差不敏感。也就是说，假如两种方法的测量值是（X, Y），其相关系数为COV(X, Y)，我们对第一种测量方法的测量值做一个线性变换：aX+b，但其相关系数不变，COV(aX+b)=COV(X, Y)。比如，图1中的large2=large1*2-21，但是与mini的相关系数仍然为0.94328，而两种方法的测量值的差异已经是原来的100倍了。从散点图形上看，感觉就是做了拉伸。  图1
即使是两个相等的测量值X,Y，无论谁对谁做回归，总是截距a>0, 斜率b<1，也就是回归线的低端总是被往上抬了抬，顶端总是被往下压了压。对于此，最通俗的解释就是「向均数回归」的作用。如图2  图2
和线性相关不同，她只对系统误差敏感。对于i仪器测量研究对象j的值Xij我们可以拆成三部分：真实值Tj，仪器的系统误差Mij，仪器的随机误差eij。配对t检验的差值d的均值只与系统误差Mij有关，与随机误差eij无关。  图3
是指测量者之间的变异占总变异的比例。其实是一个间接指标。其思路是总变异就那么多，如果测量者间的变异几乎占满了总的变异（ICC->1）的话，那么测量仪器的变异就很小很小了，一致性就很好。但问题是，测量者间的变异有可能相对测量仪器的变异和随机误差之和的变异很小，此时，即使测量仪器的变异很大，ICC也接近1。  图4 2 当前法规中对IVD临床研究统计分析方法的表述： 1.《体外诊断试剂注册管理办法》中通篇未提到关于统计分析方法的选择问题，很遗憾； 2.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中通篇未提到关于统计分析方法的选择问题，再次遗憾； 3. 《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016版）》中对于定量产品的统计分析方法做如下规定： 对于定量产品，应至少进行以下数据分析 3.1．绝对偏倚图 考核系统与参比系统每个样本测定值之差与相应两系统测试均值作散点图。观察并分析各点的绝对偏倚分布情况。 3.2．相对偏倚图 考核系统与参比系统每个样本测定值之比值与相应两系统测试均值作散点图。观察并分析各点的相对偏倚分布情况。 3.3. 回归分析 3.4．医学决定水平处的预期偏倚及其可信区间 将医学决定水平预期偏倚的可信区间与允许误差的限值相比较（建议参照1/2CLIA’88、1/2室间质评可接受范围、1/2来源于生物变异的总允许误差、卫生行业标准等相关要求设定允许误差），如预期偏倚可信区间未超出相关允差限值，判定两检测系统等效，如未达到该标准，两检测系统不等效，需进一步改进方法进行临床验证。 需要特别说明的是，在本指导原则的修订说明中，特别指出“删除了 配对t检验的相关要求”。 3 参考了《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016版）》，笔者发现对于其中“绝对偏倚图”、“相对偏倚图”两种统计分析方法仅表述实施方法，并无评价标准，在调研了大量的临床研究相关文献【2-6】，结合自身的临床试验经历，小编发现一种连续性指标一致性评价方法（Bland-Altman法）。 Bland-Altman法：此种方法为定量与定性方法的结合，其原理是对于两种评定间的差异进行随机效应分析，来解释说明一致性问题。Bland与Altman认为，测量误差不会影响变量间的相关，但会影响一致性；Bland-Altman的方法实际上是对两种评定之间差异的一种观察，横轴为每个被观察对象评定得到的均值，纵轴为两种评定间的差异值，考察评定者间均数及差异的关系。Bland-Altman图法主要是观察两种测量之间差异的分布。在纵轴上以差异的均值和理论0值（以比率为纵轴的以理论1值）为均值参考线，另外再添加md±1.96SD即差异均值的95%的置信区间的参考线，也称为95%的可接受的一致性界限。报告结果需结合图形做合理解释，一般情况下，报告在一致性界限外的点的百分比，与理论值相差的最大值，结合临床，进行合理解释，决定对新方法的取舍。 Bland-Altman法如何实现？ 采用Medcalc软件。以15.2.2中文版举例说明。 首先导入数据（图5）  图5 第二步：做Bland-Altman图  图6 上图可以看出，Medcalc中Bland-Altman图提供了三种差异方式，分别作图，看区别。
图形看出，横坐标为考核试剂和对照试剂的平均值，纵坐标为考核试剂与对照试剂测试纸之差，恰恰是《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016版）》中绝对偏倚图的实现方法。  图7
图形看出，横坐标为考核试剂和对照试剂的平均值，纵坐标为考核试剂与对照试剂测试纸之差与平均值的比值，恰恰是《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016版）》中相对偏倚图的实现方法。需要注意的是，在采用图形比率作图时，当数据存在为0的结果时，Medcalc无法完成数据作图。  图8
 图9 Bland-Altman 法评价标准： Bland-Altman 法是定量分析与定性分析的有机结合。通常情况下95%的数据在X±1.96SD范围内，即可认为两系统具有良好的一致性。在评价一致性的时候既考虑了随机误差同时也考虑了系统误差对一致性的影响，同时也可结合产品的临床学意义进行判断。 考虑到抽样误差时，可以运用Medcalc软件给95%LoA加上置信线，如图10所示，在±1.96SD上下，添加95%LoA线  图10 4 综上，结合法规、参考文献，在开展定量检测体外诊断试剂盒临床试验时，个人感觉比较合理的统计分析方法如下：
参考文献： 1. 谷鸿秋.关于Bland-Altman法的一切：连续性指标一致性评价.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI0MDAxMjYzNQ==&mid=2650865930&idx=1&sn=f2fdeeedf3273d8205cbb3df9008ed29&mpshare=1&scene=1&srcid=0909Nw8iybTK2R7K6ScW7Qm3&pass_ticket=SDYwLfqepzwcUu7V%2BLG9208YV3zJRK1FAp25MrgiLzdCSkVFFR8pMUKnthPqdPQC#rd 2. Bland J M, Altman D G. Applying the rightstatistics: Analyses of measurement studies [J]. Ultrasound in Obstetrics andGynecology, 2003,22(1): 85-93. 3. Bland J M, Altman D G. Statistical methods forassessing agreement between two methods of clinical measurement [J]. Lancet(London, England), 1986,1(8476): 307-10. 4. Bland J M, Altman D G. Agreement between methodsof measurement with multiple observations per individual [J]. Journal ofbiopharmaceutical statistics, 2007,17(4): 571-82. 5. 陈卉. BlandAltman分析在临床测量方法一致性评价中的应用.6. 李镒冲, 李晓松. 两种测量方法定量测量结果的一致性评价 |
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