癌症免疫治疗之星的PD-1，可能会加速部分肿瘤的增长？

原文以Promising cancer drugs may speed tumours in some patients为标题

发布在2017年3月30日的《自然》新闻上

原文作者：Heidi Ledford

初期研究增长了研究者想要理解免疫治疗为何可能导至肿瘤恶化的决心。

能激活免疫系统对抗肿瘤的强效药物为晚期肿瘤患者带去了治愈的希望。然而，最近有两项研究表明，免疫治疗药物程序性死亡-1（PD-1）抑制剂可能会加速部分患者体内的肿瘤转移。研究者们希望能进一步揭示这一负面影响的原因。

由于研究规模较小，这两项研究并不足以构成改变目前的临床治疗方法的理由，还需要更大规模的临床试验来进一步探索旨在控制肿瘤生长的免疫治疗为何会促进肿瘤发展。

“这么小规模的试验总是欠缺一点说服力。”Elad Sharon说。Sharon是美国国家癌症研究所的一位癌症研究者。他说，人们现在需要的是规模更大、且提供肿瘤影像以供外部研究者分析的研究。他也希望能看到肿瘤研究者跨出自己的专业领域：“我们应该做的或许是与其它研究免疫系统的医学领域交流合作。”

免疫治疗为一些罹患难治性肿瘤的病人带来了希望，但有时却会与人们的愿望背道而驰。

过去五年中，免疫治疗颠覆了一些顽固性肿瘤的治疗。尽管一些免疫治疗伴有严重的副作用，但与其他抗肿瘤药物相比，PD-1抑制剂的副作用相对较轻。

“PD-1抑制剂副作用相对小，因此即便免疫治疗在他们的病种中尚未展示明确的疗效，一些医生也会对其他疗法无效的肿瘤患者采用免疫治疗。”加州大学圣迭戈分校的肿瘤研究者兼医生Razelle Kurzrock说。“虽然有疗效的可能性很小，但一旦起效，效果就会非常好，因此，我们大多会采取试一试的态度。”

但有一天，Kurzrock和她的同事在对照病例记录时，发现他们手中各有一个病人在使用PD-1抑制剂期间出现了肿瘤快速增长。经过几天的研究，她的同事发现这两名患者都携带了同一种罕见的基因突变：癌症驱动基因MDM2或MDM4的异常扩增。

恶兆

Kurzrock开始四处打听病人（还有实验小鼠）在接受免疫治疗期间出现肿瘤快速进展的消息。虽然搜集到了来自多个来源的案例，但她对于公开结果仍然感到十分紧张，她说：“我们觉得，‘谁会发表这个结果呢？人们不会相信我们的。’”

与此同时，法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所的研究人员也遇到了相同的问题。Charles Ferté是该中心的一名肿瘤学家，他曾参加过一次会议，会上有好几位医生都提到了PD-1抑制剂治疗过程中出现的负面作用。他说：“几位朋友和同事说起了类似的案例——他们用PD-1抑制剂治疗了一位肺癌病人，肿瘤却在两周内爆炸式增长。”

于是，Ferté和同事决定在他们的病人中开展一项关于肿瘤生长的系统性研究。去年11月，他们发表了研究结果：在131名接受了PD-1抑制剂治疗的患者中，9%出现了肿瘤加速增长，即研究者所说的“高度侵袭性（hyperagressive）”。这种“高度侵袭性”在大于65岁的病人中更常见。

3月28日，Kurzrock和她的同事发表了来自155名使用PD-1抑制剂或其他免疫治疗药物的患者的数据结果。在这155人中，有6人携带MDM2或MDM4的异常扩增，10人携带另一肿瘤相关基因EGFR突变。研究人员并未发现年龄和肿瘤快速进展之间存在联系，但发现在4名携带MDM2或MDM4异常扩增的患者和2名携带EGFR突变的患者身上，肿瘤增长速度明显加快。

研究仍在继续

两支研究团队仍在进一步探索免疫治疗是如何导至肿瘤病人病情恶化的。Kurzrock推测，免疫治疗药物可能促进了“生长因子”的释放，从而刺激了某些肿瘤的生长。Sharon没有参与这两项研究，他觉得或许可以从PD-1蛋白对感染性疾病的作用中寻找启发。早期研究表明，阻断PD-1蛋白会刺激针对某些病毒的免疫反应，但会抑制对导至结核病的分歧杆菌的免疫反应。

Sharon表示，目前为止，仍没有明确证据表明肿瘤快速增长是免疫治疗导至的。他指出，Ferté用于衡量肿瘤生长的方法仍未在临床试验中得到广泛验证。“情况会不会是别的药物也会导至类似的结果，只是我们没有加以注意呢？”他说，“我希望能看到更多的证据。”

Ferté也同意，目前的证据尚不足以作为对临床治疗方法做出重大改变的依据。他说：“对于年纪较大的病人，我仍然倾向于使用免疫治疗，但我们会多加注意。”