采访诺贝尔奖得主山中伸弥：干细胞革命渐行渐近

诺奖得主山中伸弥执掌日本京都大学iPS细胞研究与应用中心，同时带领美国加州大学旧金山分校格莱斯顿研究所的一个小型实验室

● 日本科学家山中伸弥发明诱导性多能干细胞距今已10年有余。《纽约时报》记者就这项发明的研究进展以及预期的干细胞新疗法采访了山中教授。

2001年，美国总统乔治?布什发布了一项行政命令，禁止联邦基金用于人类植入前胚胎发育成干细胞研究。这一禁令使得干细胞研究止步不前，也大大挫伤了科学家的研究热情。

5年后，日本京都大学科学家山中伸弥和他的研究生高桥和利设计出一种能“重新编码”任何成熟细胞——譬如皮肤细胞——并诱导它回到早期“多能性”阶段的方法，为干细胞研究领域注入了新的能量。被诱导细胞可以在“多能性”阶段生长为从心肌细胞到神经元细胞的任何一种细胞。

这一突破成功打破了胚胎来源争议的壁垒，为研究者提供了取之不尽的干细胞来源。山中博士因为实现了成熟细胞重新编码并转变为诱导性多能干细胞（或称为iPS细胞），与英国科学家约翰?格登分享了2012年诺贝尔生理学或医学奖。但是，直到今天，通向新疗法的研究进程仍显缓慢。

山中博士执掌京都大学iPS细胞研究与应用中心，同时领导着加州大学旧金山分校格莱斯顿研究所的一个小型实验室。在这两个实验室，他的小组研究细胞多能性的分子机制和影响诱导重新编码的因素。

最近，在旧金山，山中伸弥接受了《纽约时报》特约记者华莱士?雷文（Wallace Ravven）的采访。以下是采访的编辑文本。

问

20年前我们就对利用干细胞研发一系列疾病新疗法充满了热情与信心。现在，距您的发现已经过去10年，科学家又发明了哪些疗法呢？

答

我们仍然还处在研究的早期阶段。2014年，高桥政代博士和她的同事在日本理化学研究所发育生物学研究中心利用iPS细胞治疗黄斑变性取得了巨大成功。

他们从一个70岁的患者身上提取皮肤细胞，获得了iPS细胞。接着，他们分离干细胞（诱导它们“退回”正常发育路径），培养出成熟的视网膜细胞并移植入患者的眼部来治疗疾病。这是一个巨大成功，这位患者现在能看得更清楚了。

问

有没有更多的患者得到了治疗呢？

答

在为第2位患者进行移植之前，我们测定了患者iPS细胞的基因组序列，然后在其中发现了基因变异。因此，我们没有继续下去。

多能干细胞有快速并无限增殖的能力，同时，这也是一把双刃剑。经过多个细胞周期，变异的几率增加了，产生的变异很可能包含导至癌症的癌基因。

问

所以，这种疗法现在被搁置了？

答

是的，我们正在研发同种异体干细胞系——来自供体的干细胞。这些细胞并非来自患者自己，但在移植入患者体内后可以相容，就像同种血型之间可以相互输血一样。

我们在进行严格的质量检测，包括对干细胞基因组进行测序，来确定细胞不会有致癌的变异。我们也对由干细胞生长成的视网膜细胞进行了检测，确保它们可以像正常视网膜细胞一样工作。同时，这些细胞也将移植到小鼠和大鼠体内至少1年来确保它们是安全的。

问

这和最初向大众描述的干细胞治疗方法非常不同。过去它被描述为“个体化”疗法，也就是使用患者自己的干细胞来防止排异反应。

答

但是，我们意识到如果要对每个患者的细胞进行深度测序和动物实验，会花费大量的时间和金钱。

问

您认为如果要满足日本人口的需求，需要多少同种异体干细胞系呢？

答

其实并不需要太多。仅仅一条特定的干细胞系就可以为17％的日本人口服务。我们估计，100条干细胞系就可以满足日本的1亿人口。

问

那么对于更多样化的美国人口，需要多少条干细胞系呢？

答

大概只需要200条。

问

这一对干细胞的期望是否有些言过其实呢？

答

在某种程度上确实如此。譬如，能用细胞疗法的目标疾病是有限的，大约只有10种：帕金森氏病、视网膜与角膜疾病、心脏和肝功能衰竭、糖尿病以及一些其他的如脊髓损伤、关节紊乱，还有一些血液病。但估计这也就是全部了。

人类疾病的数量是巨大的，我也不知道有多少种。而我们能通过干细胞疗法救治的患者只是一小部分。

问

为什么只有那么少呢？

答

我们体内有超过200种的细胞，但是我说的这些疾病都是仅由一种细胞功能缺失而导至的。

帕金森氏病就是因为产生多巴胺的特殊脑细胞功能缺失而导至的。而心脏衰竭是由心脏细胞功能缺失引起的。

所以这就是关键。我们能够从干细胞中大量获得某一特定种类的细胞，通过移植这种细胞，我们应该可以救治患者。但是，许多其他由多细胞功能缺失导至的疾病，我们就不能通过干细胞疗法来治疗了。

问

您说的其他9种左右能用干细胞疗法治疗的疾病前景如何呢？

答

我认为在未来10年中，许多针对这些疾病的临床试验会顺利进行。

问

您的发明还没有完全取代用于研究潜在治疗方法的胚胎干细胞。您怎么看？

答

不同的方法适合不同的条件。

问

有一种新策略是将成熟细胞重新编码，回到对于细胞供体器官而言特定的一个阶段，而非完全回到干细胞阶段，这一点有多重要呢？

答

这被称为细胞直接重编程，如果我们要把一个老人膝盖的所有软骨替换掉的话，它可以比iPS细胞更有效。但是如果我们在治疗一个膝盖仅有些小损伤的年轻人，我们会选择iPS。我们能用iPS细胞造出健康的软骨，再用健康的软骨去替换那些有小损伤的软骨。

问

您对干细胞疗法的未来有哪些大的担忧？

答

我认为科学远比有关伦理问题的讨论发展得快。当我们成功地造出了iPS细胞，我认为我们解决了用胚胎制造干细胞系的伦理问题。

但很快，我们意识到这引起了新的伦理问题。如果我们把人的iPS细胞注射进猪的胚胎，就能在猪的体内培育人的肾脏和胰脏。我们又会因此付出什么样的代价呢？

这是非常有争议的，但这些治疗可以帮助成千上万的人，所以在伦理层面上取得一致同意是极为重要的。

问

在患者能接受干细胞疗法来治疗那约10个您所确定下来的疾病之前，还需要些什么？

答

需要的一定是时间和金钱。

您知道吗，家父当年曾经开了个小工厂。我上初中那年，他在厂里伤到了腿，接受输血时却染上了丙型肝炎。就这样，父亲1989年就去世了。

25年后，也就是两年前，科学家研发出一种非常有效的疗法，现在我们就有了治疗丙肝的药。仅需要3个月，病毒就能被根除。这一疗法令人惊异，却花了25年时间。

iPS细胞的发明距今只有10年。因此，每个人都应该知道，这一研究还需要更多的时间。